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造血器腫瘍の治療成績向上のためには、治療抵抗性および再発の原因と想定される腫瘍幹細胞を除去することが肝要であり、腫瘍幹細胞の性質を生み出す分子基盤を解明することで造血器腫瘍の治癒を実現する新規治療の可能性を拓くことができると考えられる。
オートファジーは細胞内タンパク質や細胞小器官の分解を担う機構であり、近年の研究から種々の固形腫瘍がオートファジーに依存した増殖を示していることが判明している。加えて、オートファジーの正常幹細胞の維持における重要性が明らかになっており、各種固形腫瘍の治療標的候補として注目されている。一方で、急性骨髄性白血病(AML)の病態、特にAML幹細胞の機能におけるオートファジーの役割は明らかになっていない。白血病幹細胞は抗がん剤に対して抵抗性を示すことから再発の主要な原因と考えられており、白血病幹細胞の根絶することで再発率を低下させることができると考えられている。そのため、白血病幹細胞を標的とした新たな治療戦略の創出が望まれる。
本研究は、当初幹細胞のヒエラルキーを再現したマウスAMLモデルにおいてオートファジー関連遺伝子を欠損させることで、AMLの維持・進展におけるオートファジーの役割を解明することを目的とした。AMLマウスモデルを用いて、AMLの進展および幹細胞の維持にオートファジーが必須であることを見出した。ヒトのAML細胞についても細胞増殖とオートファジーの関係について検討し、オートファジーに関連すると考えられる遺伝子の発現について、白血病幹細胞分画とそれ以外の白血病細胞分画において遺伝子発現に変化がないか検討した。
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