EBV陽性T/NK細胞リンパ腫におけるAPOBECの機能

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09468
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 新井 文子 東京医科歯科大学, 大学院保健衛生学研究科, 准教授 (70359678)
• 研究分担者: 今留 謙一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 高度感染症診断部, 部長 (70392488)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: EBV陽性T,NKリンパ増殖症 / EBウイルス / NF-kB / bortezomib / APOBEC3B

研究実績の概要

EBV陽性T,NKリンパ増殖症発症へのAPOBEC3B、NF-kB、STAT3の関与を見出した。これらの阻害薬剤としてプロテアソーム阻害剤bortezomib、JAK1/2阻害剤ruxolitinibを抽出、その効果を検証する臨床試験を企画、開始した。以下に要約する。
①EBV陽性T,NKリンパ増殖症の一つ、慢性活動性EBウイルス感染症（CAEBV）のEBV感染腫瘍細胞ではAPOBEC3Bの発現が亢進していることを細胞株、患者細胞を用いて示した。EBVを健常者のT,NK細胞に感染させるとAPOBEC3Bの発現が亢進した。
② EBV陽性T,NKリンパ増殖症のEBV感染腫瘍細胞株およびCAEBV患者細胞ではNF-kBの恒常的活性化を認めること、EBVをin vitroで感染させるとT細胞ではNF-kBの活性化が誘導されることを見出した。これらの細胞ではbortezomib処理でNF-kBの活性とAPOBEC3B発現が抑制され、アポトーシスが誘導された。さらにCAEBVモデルマウスにおいてbortezomibはPBSと比較し腫瘍量を反映する末梢血EBVDNA量を有意に減少させた。
③EBV感染腫瘍細胞株およびCAEBV患者細胞ではSTAT3の恒常的活性化を認め、ruxolitinibで処理すると細胞生存の抑制、アポトーシス誘導とともに、サイトカイン産生能も抑制された。
④以上の結果をもとに、NF-kBおよびSTAT3を標的とする治療法の開発に着手した。NF-kBを標的としてbortezomibによる抗腫瘍効果をエンドポイントとする医師主導臨床研究を開始した（UMIN000020315）。さらにSTAT3を標的としてruxolitinibによる抗炎症効果をエンドポイントとする医師主導治験を立案、2018年度AMED難治性疾患実用化研究事業に採択された。

備考

医系大学研究室として、教育、研究、臨床の３つの柱を軸に行っている活動を報告しています。
研究成果として、本課題で行った研究を中心に紹介しています。

研究成果

• [雑誌論文] EBV induces persistent NF-κB activation and contributes to survival of EBV-positive neoplastic T- or NK-cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Imadome K, Shibayama H, Yoshimori M, Wang L, Saitoh Y, Uota S, Yamaoka S, Koyama T, Shimizu N, Yamamoto K, Fujiwara S, Miura O, Arai A
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 ページ: e0174136
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0174136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type in cerebrum following Epstein-Barr virus-positive uveitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imai A, Takase H, Imadome KI, Matsuda G, Ohnishi I, Yamamoto K, Kudo K, Tanaka Y, Maehara T, Miura O, Arai A.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56(11) ページ: 1409-1414
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Common Variable Immunodeficiency Caused by FANC Mutations (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekinaka Y, Mitsuiki N, Imai K, Yabe M, Yabe H, Mitsui-Sekinaka K, Honma K, Takagi M, Arai A, Yoshida K, Okuno Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Muramatsu H, Kojima S, Hira A, Takata M, Ohara O, Ogawa S, Morio T, Nonoyama S
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 37 ページ: 434～444
  • DOI: 10.1007/s10875-017-0396-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenesis and FDG-PET/CT findings of Epstein?Barr virus-related lymphoid neoplasms (2017)
  • 著者名/発表者名: Toriihara A, Nakajima R, Arai A, Nakadate M, Abe K, Kubota K, Tateishi U
  • 雑誌名: Annals of Nuclear Medicine 巻: 31 ページ: 425～436
  • DOI: 10.1007/s12149-017-1180-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性活動性Epstein-Barrウイルス感染症における炎症性サイトカイン産生 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小野澤 枝里香、柴山 春奈、今留 謙一、廿楽 明穂、小山 高敏、三浦 修、新井 文子
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 58 ページ: 189～196
  • DOI: https://doi.org/10.11406/rinketsu.58.189
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性活動性Epstein-Barr virus感染症におけるウイルス特異的細胞傷害性T細胞 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴山 春奈、今留 謙一、小野澤 枝里香、廿楽 明穂、三浦 修、小山 高敏、新井 文子
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 58 ページ: 583～588
  • DOI: https://doi.org/10.11406/rinketsu.58.583
  • 査読あり
• [雑誌論文] FDG-PET/CT findings of chronic active Epstein?Barr virus infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Torihara A, Arai A. Nakadate M, Yamamoto K, Imadome K, Miura O, Tateish U
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 12 ページ: 1～4
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1387902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic active Epstein-Barr virus infection with cutaneous lymphoproliferation: haemophagocytosis in the skin and haemophagocytic syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokoro S.、Namiki T.、Miura K.、Watanabe K.、Arai A.、Imadome K.、Yokozeki H.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: 32 ページ: e116～e117
  • DOI: 10.1111/jdv.14640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective therapy with infliximab for clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion in an infant with Kawasaki disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Y, Masuda H, Kobayashi T, Ono H, Kato H, Imadome KI, Abe J, Abe Y, Ito S, Ishiguro A
  • 雑誌名: Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 巻: 40 ページ: 190-195
  • DOI: 10.2177/jsci.40.190.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Rho-associated coiled-coil containing kinases (ROCK) inhibitor, Y-27632, enhances adhesion, viability and differentiation of human term placenta-derived trophoblasts in vitro (2017)
  • 著者名/発表者名: Motomura K, Okada N, Morita H, Hara M, Tamari M, Orimo K, Matsuda G, Imadome KI, Matsuda A, Nagamatsu T, Fujieda M, Sago H, Saito H, Matsumoto K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 ページ: e0177994
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0177994
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Epstein-Barr virus susceptible immature T-cell line, WILL4, established from a patient with T-lymphoblastic lymphoma bearing CD21 and a clonal EBV genome (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosoi H, Imadome KI, Tamura S, Kuriyama K, Murata S, Yamashita Y, Mushino T, Oiwa T, Kobata H, Nishikawa A, Nakakuma H, Hanaoka N, Isobe Y, Ohshima K, Sonoki T
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 55 ページ: 1～5
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2017.01.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinically Mild Encephalitis/Encephalopathy With a Reversible Splenial Lesion Accompanied by Epstein-Barr Virus Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Ishida T, Yokoi T, Tanaka T, Maruyama A, Nagase H, Hasegawa D, Imadome KI, Takeda H, Kosaka Y, Uetani Y.
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology/Oncology 巻: 39 ページ: e92～e96
  • DOI: 10.1097/MPH.0000000000000708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation and Analysis of Humanized Mouse Model of EBV Infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Imadome KI, Fujiwara S.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1532 ページ: 241～254
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-6655-4_18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transmission of chromosomally integrated human herpesvirus 6 via cord blood transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Osumi T, Imadome KI, Takahashi E, Ohye T, Yoshikawa T, Tomizawa D, Kato M, Matsumoto K
  • 雑誌名: Transplant Infectious Disease 巻: 19 ページ: e12636
  • DOI: 10.1111/tid.12636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Achievement of disease control with donor-derived EB virus-specific cytotoxic T cells after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation for aggressive NK-cell leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Haji S, Shiratsuchi M, Matsushima T, Takamatsu A, Tsuda M, Tsukamoto Y, Tanaka E, Ohno H, Fujioka E, Ishikawa Y, Imadome KI, Ogawa Y.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 105 ページ: 540～544
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2131-y
  • 査読あり
• [学会発表] 中枢神経リンパ腫に対するbusulfanを含む前処置を用いた自家末梢血幹細胞移植の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下知子, 水地大輔, 吉藤康太, 田中圭祐, 野上彩子, 渡邊健, 坂下千瑞子, 福田哲也, 新井文子, 川又紀彦, 三浦修, 山本正英
  • 学会等名: 第39回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 若年成人T細胞性急性リンパ性白血病に対するL-asparaginase投与に伴う超高トリグリセリド血症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 酒井伸, 吉藤康太, 齋藤達也, 山下知子, 野上彩子, 渡邉健, 新井文子 ,川又紀彦 三浦修
  • 学会等名: 日本内科学会関東地方会
• [学会発表] 慢性活動性EBウイルス感染症におけるEBV特異的細胞傷害性T細胞 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴山 春奈，今留 謙一，小野澤 枝里香，廿楽 明穂，三浦 修，小山 高敏，新井 文子
  • 学会等名: 第26回EBウイルス感染症研究会
• [学会発表] 性活動性EBウイルス感染症における炎症性サイトカインの産生の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小野澤枝里香、柴山春奈、今留謙一、廿楽明穂、小山高敏、三浦修、新井文子
  • 学会等名: 第26回EBウイルス感染症研究会
• [学会発表] 腫瘍随伴性天疱瘡と閉塞性細気管支炎を合併した濾胞性リンパ腫の 1 例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 健，吉藤 康太，齋藤 達也，山下 知子，野上 彩子，山本 正英，坂下 千瑞子, 福田 哲也，新井 文子，東田 修二，川又 紀彦，三浦 修
  • 学会等名: 第4回日本血液学会関東甲信越地方会
• [学会発表] EBウイルス陽性T,NK細胞培養上清は単球系細胞のマクロファージへの分化とサイトカイン産生を誘導する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 廿楽明穂、吉森真由美、小野澤枝里香、今留謙一、大川龍之介、戸塚実、三浦修、小山高敏、新井文子
  • 学会等名: 第4回日本血液学会関東甲信越地方会
• [学会発表] Epstein-Barrウイルス陽性T,NK細胞培養上清は単球系細胞のマクロファージへの分化を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 今野夏乃子、廿楽明穂、吉森真由美、小野澤枝里香、今留謙一、大川龍之介、戸塚実、新井文子
  • 学会等名: 第12回 日本臨床検査学教育学会学術大会
• [学会発表] 慢性活動性Epstein-Barrウイルス感染症 ～炎症と腫瘍、2つの顔を持つ疾患～. (2017)
  • 著者名/発表者名: 新井文子
  • 学会等名: 第45回日本臨床免疫学会総会ワークショップ慢性炎症と免疫不全
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性活動性EBウイルス感染症の本邦における診療実態の全国調査 (2017)
  • 著者名/発表者名: 米瀬 一朗、坂下 千瑞子、今留 謙一、小林 徹、澤田 明久、伊藤 嘉規, 福原 規子、廣瀬朝生、竹田 勇輔、牧田雅典、遠藤 知之、木村 俊一、石村 匡崇、冨田 誠、中村 桂子、三浦 修、大賀正一、木村宏、藤原 成悦、新井 文子
  • 学会等名: 第79回日本血液学会総会
• [学会発表] 慢性活動性EBウイルス感染症におけるAPOBEC3Bの発現亢進 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廿楽明穂、今留謙一、大内史彦、柴山春奈、小原収、今井耕輔、松田剛、小野澤枝里香、吉森真由美、小山高敏、三浦修、新井文子
  • 学会等名: 第79回日本血液学会総会
• [学会発表] 慢性活動性Epstein-Barrウイルス感染症ではSTAT3が恒常的に活性化し治療標的となりうる (2017)
  • 著者名/発表者名: 小野澤枝里香、柴山春奈、高田穂菜実、今留謙一、青木奨、吉森真由美、藤原成悦、小山高敏、三浦修、新井文子
  • 学会等名: 第79回日本血液学会総会
• [学会発表] Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma with 11q Deletion (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Tsutsumi H, Yoshifuji K, Saito T, Umezawa Y, Nogami A, Watanabe K, Nagao T, Sakashita C, Yamamoto M, Arai A, Kawamata N, Miura O, Fukuda T
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 定量ストリップ法によるEpstein-Barr virus DNA測定法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉森真由美、今留謙一、新井文子、川野布由子、石川百合子、高橋絵都子、和田尚美、湯之前雄太、外丸靖浩、清水則夫
  • 学会等名: 第64回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] STAT3 is constitutively activated and can be a therapeutic target of JAK inhibitors in chronic active Epstein-Barr virus infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Onozawa E, Shibayama H, Aoki S, Tuzura A, Imadome K, Koyama K, Miura O, Arai A.
  • 学会等名: The 22th Congress of European society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor Cells from EBV-Positive T- or NK-Cell Neoplasms Induce Differentiation and Activation of Macrophages by Secreting Humoral Factors (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuzura A, Yoshimori M, Konno K, Imadome K, Onozawa E, Ohkawa R, Tozuka M, Miura O, Arai A
  • 学会等名: The 49th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [図書] 「今日の臨床サポート」改訂第3版 血球貪食症候群 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新井文子
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: エルゼビア
• [備考] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科先端血液検査学新井研究室
  • URL: https://labohematology.jimdo.com/