| 研究課題/領域番号 |
15K09470
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
桐戸 敬太 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (90306150)
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| 研究分担者 |
川島 一郎 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (20622369) [辞退]
三森 徹 山梨大学, 大学院総合研究部, 講師 (80377514)
野崎 由美 山梨大学, 総合研究部, 助教 (80530104) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | metformin / 線維化 / ERストレス / Lysyl oxidase |
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| 研究実績の概要 |
平成２８年度までの解析において、骨髄増殖性腫瘍(MPN)細胞株に対して、ビグアナイド系薬剤metforminが、MPNの主要なドライバー変異産物であるJAK2V617Fのキナーゼ活性を抑制しうること、その機序としてPP2Aの活性化があることを明らかにしている。本年度は、さらにこの機序についての解析をさらに発展させた。さらにmetofrominが細胞外マトリクスタンパクの発現を制御し、骨髄線維化進行に大きな役割を果たす酵素の一つであるLysyl oxidase (LOX)の発現制御に関わるかについても検討を行い、以下の結果を得ている。
1. MPN細胞株では、ERストレスタンパク経路の活性マーカーであるGRP78の発現上昇や、その上流であるeIF2の活性化を認めた。Metformin処理により、これらのERストレスマーカーの抑制が見られることを明らかにし得た。また、metforminはMPN細胞におけるLOXの発現を抑制した。一方、JAK2阻害剤では、ERストレスマーカーやLOXの発現抑制を認めなかったことより、metforminはJAK2抑制以外の機序により、ERストレスおよび線維化を抑制していることが示唆された。
2. 骨髄間質細胞株である、HS-5を低酸素環境下で処理することにより、LOXの発現が上昇することを確認した。HS-5をTGF-βで処理した場合にも、同様にLOXの発現が上昇することが分かった。
3. Metforminは、HS-5においてTGF-βによるSMAD2の活性化を抑制した。以上の結果より、metforminはMPN細胞および骨髄間質細胞の双方に作用し、ERストレスを抑制しうること、また骨髄線維化進行に関わるLOXの発現を抑制しうることが明らかとなった。
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