患者由来腫瘍細胞を用いたスクリーニングによるPh陽性ALL治療薬の探索

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09472
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 早川 文彦 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (30402580)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: PDX / PDXスクリーニング / ドラッグリポジショニング / 白血病 / 悪性リンパ腫

研究実績の概要

研究期間全体で行った研究は以下の通りである。フィラデルフィア染色体(Ph)陽性急性リンパ性白血病(ALL)のpatient derived xenograft (PDX)モデルから得られる腫瘍細胞（PDX細胞）を用いたハイスループットスクリーニングシステムを構築し（PDXスクリーニング）、スクリーニングを実施することで、細胞株では弱い殺細胞効果しか示さないが、PDX細胞に対し強い抗腫瘍効果を示す薬剤としてverteporfinを選別し、その作用機序としてreactive oxygen speciesの産生が重要であることを同定した。さらにこの薬剤がPh陽性ALLの標準的治療薬であるdasatinibと協調的に作用して抗腫瘍効果を示すことを発見し、その効果をマウスモデルでも確認した。さらに同じ患者細胞から樹立されたPDX細胞と細胞株を用いて薬剤スクリーニングを行い、それぞれの細胞に殺細胞効果を示す薬剤の作用機序比較することで、PDX細胞には細胞株では失われた酸化ストレス感受性が維持されており、酸化ストレスによる殺細胞効果を持つ薬剤をスクリーニングするのに有用であることを明らかにした。
さらに予後不良の悪性リンパ腫であるprimary effusion lymphoma (PEL)のPDXを作成し、PEL PDX細胞を用いたPDXスクリーニングを行った。その結果、survivin阻害薬として開発中のYM155がPEL細胞に対し強い抗腫瘍効果を示すことを発見した。YM155の作用機序を分子生物学的に検討し、survivinの阻害ではなく、抗アポトーシスタンパクであるMCLのリン酸化とデグラデーションを誘導することが作用機序であることを明らかにした。これらの結果を論文にまとめ、海外雑誌に投稿し採択された。今年度は上記の中でPEL PDXモデルによる薬剤スクリーニングを行った。

研究成果

• [雑誌論文] High-dose methotrexate therapy significantly improved survival of adult acute lymphoblastic leukemia: a phase III study by JALSG. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Sakura T, Hayakawa F, Sugiura I, Murayama T, Imai K, Usui N, Fujisawa S, Yamauchi T, Yujiri T, Kakihana K, Ito Y, Kanamori H, Ueda Y, Miyata Y, Kurokawa M, Asou N, Ohnishi K, Ohtake S, Kobayashi Y, Matsuo K, Kiyoi H, Miyazaki Y, Naoe T.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 32 ページ: 626-632
  • DOI: 10.1038/leu.2017.283.
  • 査読あり
• [雑誌論文] YM155 induces apoptosis through proteasome-dependent degradation of MCL-1 in primary effusion lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kojima Y, Hayakawa F, Morishita T, Sugimoto K, Minamikawa Y, Iwase M, Yamamoto H, Hirano D, Imoto N, Shimada K, Okada S, Kiyoi H.
  • 雑誌名: Pharmacol Res. 巻: 120 ページ: 242-251
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2017.04.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emetine elicits apoptosis of intractable B-cell lymphoma cells with MYC rearrangement through inhibition of glycolytic metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Shimada K, Sakamoto A, Sugimoto K, Morishita T, Kojima Y, Shimada S, Kato S, Iriyama C, Kuno S, Harada Y, Tomita A, Hayakawa F, Kiyoi H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 ページ: 13085-13098
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14393.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] High expression of MEF2D-fusion protein by escaping from the regulation by microRNA (2017)
  • 著者名/発表者名: Daiki Hirano, Fumihiko Hayakawa, Takahiko Yasuda, Naoyuki Tange, Hideyuki Yamamoto, Yuki Kojima, Takanobu Morishita, Naoto Imoto, Shinobu Tsuzuki, Hiroyuki Mano, Tomoki Naoe, Hitoshi Kiyoi
  • 学会等名: 59th annual meeting of american society of hematology
  • 国際学会
• [学会発表] High expression of MEF2D-fusion protein by escaping from the regulation by microRNA (2017)
  • 著者名/発表者名: 平野大希, 早川文彦, 安田貴彦, 山本秀行, 小島勇貴, 森下喬允, 井本直人, 都築忍, 間野博行, 直江知樹, 清井仁
  • 学会等名: 第７９回日本血液学会学術集会
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科学
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/hematology/