表面抗原ESAMを指標とした造血幹細胞の活性化を誘導する分子機構の同定と臨床応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09475
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 横田 貴史 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60403200)
• 研究分担者: 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489) ; 織谷 健司 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (70324762)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 造血幹細胞 / ヒト急性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / 幹細胞マーカー / 細胞のゆらぎ

研究実績の概要

我々は血管内皮抗原endothelial cell selective adhesion molecule (ESAM)が、マウスおよびヒトにおいて造血幹細胞の表面マーカーとして有用であることを報告し、正常造血幹細胞におけるESAMの機能解析を行ってきた。本研究ではヒト急性白血病細胞におけるESAMの発現と機能を解析し、新しい診断・治療法の開発に展開することを目標とした。
初発のヒト急性骨髄性白血病症例において、約3分の2の症例で白血病芽球にESAMの発現を認めた。一方急性リンパ球性白血病ではESAM陰性であり、その発現は白血病細胞の系統診断に応用できることがわかった。次にヒト急性骨髄性白血病細胞株を用いて、ESAM発現の意義について解析を行った。ヒト骨髄性白血病細胞株KG1aおよびCMKでは、同一クローンである白血病細胞においてESAM発現レベルに1000倍以上の差が認められた。興味深いことに、ESAM高発現およびESAM低発現分画のいずれの細胞集団も、継続培養によって親株と同じ不均一なESAMの発現を呈する集団を再構成した。さらにCD34+CD38-KG1aをESAM高発現・低発現の単一細胞を分離し培養したところ、いずれにおいても自己複製能をもつ細胞が存在し、継続培養によりESAMを不均一に発現する親株と同じ集団を再構成する結果を得た。これらの結果から、急性骨髄性白血病の白血病幹細胞は細胞学的に不均一性を持ち、個々の細胞レベルで質的に変化しながら存在していることが明らかとなった。
さらに継続した研究で、白血病細胞の質的変動には自己分泌性のTGFβが関連していること、このシグナル系を阻害することによってヒト骨髄性白血病細胞株KG1aに細胞死を誘導できることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of MS4A3 as a reliable marker for early myeloid differentiation in human hematopoiesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Yokota T, Satoh Y, Ichii M, Sudo T, Doi Y, Ueda T, Nagate Y, Hamanaka Y, Tanimura A, Ezoe S, Shibayama H, Oritani K, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 495 ページ: 2338-2343
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2017.12.117.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] リンパ球造血に関する最近の知見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横田貴史
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 35 ページ: 3063-3070
• [学会発表] Endothelial Cell-Selective Adhesion Molecule (ESAM) plays important roles in the adult-type hemoglobin synthesis during fetal erythropoiesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Ueda, Takafumi Yokota, Yasuhiro Shingai, Yukiko Doi, Tomohiko Ishibashi, Takao Sudo, Akira Tanimura, Michiko Ichii, Sachiko Ezoe, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, and Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 59th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Variable Expression Levels of the Hematopoietic Stem Cell Surface Antigen ESAM Depict Heterogeneity and Fluctuations in Leukemic Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Shingai, Takafumi Yokota, Tomoaki Ueda, Yukiko Doi, Tomohiko Ishibashi, Akira Tanimura, Michiko Ichii,Sachiko Ezoe, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 59th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] SATB1 expression is useful to identify the lymphoid-lineage-biased trajectory of functionally fluctuatinghematopoietic stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Doi, Takafumi Yokota, Tomohiko Ishibashi, Yusuke Satoh, Michiko Ichii, Akira Tanimura, Sachiko Ezoe, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Stressed microenvironment induced by 5-FU promotes the proliferation of HSPC in bone marrow (2017)
  • 著者名/発表者名: Takao Sudo, Takafumi Yokota, Yuzuru Kanakura, Masaru Ishii
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 造血幹細胞表面抗原ESAMを用いた白血病幹細胞の不均一性とゆらぎの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新開泰宏、横田貴史、上田智朗、土居由貴子、石橋智彦、谷村 朗、一井倫子、江副 幸子、柴山浩彦、織谷健司、金倉 譲
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [備考] 大阪大学血液・腫瘍内科ホームページ
  • URL: http://www.hematology.pro/index.html