WT1遺伝子の癌遺伝子機能の新展開：白血病細胞の代謝シフトとゲノム安定性の維持

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09476
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 尾路 祐介 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20294100)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: WT1 / 白血病 / 分子標的治療法

研究実績の概要

本研究では白血病および様々な固形癌に過剰発現するWT1遺伝子の腫瘍細胞の代謝（解糖系およびRNA代謝-タンパク合成系）およびゲノム安定性維持における機能の分子学的機序を、WT1タンパクとそれらの経路において重要な役割を果たすbinding partnerの相互作用に着目して明確にすることを目的とし、WT1タンパクが癌細胞の生存に重要な役割を果たすエネルギー代謝因子Y（仮名）と直接結合してその活性を増強していることをこれまでに明らかにしてきた。H29年度は、WT1タンパクとエネルギー代謝因子Yの結合様式の解析を進めた結果、WT1タンパクが複数の領域でエネルギー代謝因子Yと結合することを明らかにした。新たに同定したWT1タンパクの結合領域（B領域）の配列ペプチド（WT1由来ペプチドB）をWT1発現白血病細胞に導入すると効率よく細胞死を誘導し、この領域での相互作用も白血病細胞の生存に重要であることが示され、これらの相互作用が白血病細胞に対する分子標的薬の標的になりうることを示した。さらにH28年度に同定した、WT1タンパクの結合領域（A領域）とエネルギー代謝因子Yの相互作用の阻害化合物のValidationを行い、白血病細胞の増殖抑制効果を確認した。最も効率よく白血病細胞に細胞死を誘導した化合物X（非公表）は白血病のみならず他の種々のWT1発現固形がん細胞においても細胞死を誘導した。これらの結果はWT1タンパクとエネルギー代謝因子Yの相互作用が白血病のみならず多くの悪性腫瘍に対する分子標的治療の標的になりうること、さらにこの相互作用を阻害する化合物が、これらの多くの悪性腫瘍に対する分子標的治療薬になる可能性を示している。

研究成果

• [国際共同研究] アントワープ大学(ベルギー)
  • 国名: ベルギー
  • 外国機関名: アントワープ大学
• [雑誌論文] WT1 peptide-based immunotherapy for advanced thymic epithelial malignancies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Inoue M, Takeda Y, Hosen N, Shintani Y, Kawakami M, Harada T, Murakami Y, Iwai M, Fukuda M, Nishida S, Nakata J, Nakae Y, Takashima S, Shirakata T, Nakajima H, Hasegawa K, Kida H, Kijima T, Morimoto S, Fujiki F, Tsuboi A, Morii E, Morita S, Sakamoto J, Kumanogoh A, Oka Y, Okumura M, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 142 ページ: 2375-2382
  • DOI: 10.1002/ijc.31253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dendritic cell vaccination as postremission treatment to prevent or delay relapse in acute myeloid leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Anguille S, Van de Velde AL, Smits EL, Van Tendeloo VF, Juliusson G, Cools N, Nijs G, Stein B, Lion E, Van Driessche A, Vandenbosch I, Verlinden A, Gadisseur AP, Schroyens WA, Muylle L, Vermeulen K, Maes MB, Deiteren K, Malfait R, Gostick E, Lammens M, Ladell K, Oka Y, Fujiki F, Oji Y, Sugiyama H, Berneman ZN et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 130 ページ: 1713-1721
  • DOI: 10.1182/blood-2017-04-780155
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Wilms tumour 1 peptide vaccine as a cure-oriented post-chemotherapy strategy for patients with acute myeloid leukaemia at high risk of relapse. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakata J, Nakae Y, Kawakami M, Morimoto S, Motooka D, Hosen N, Fujiki F, Nakajima H, Hasegawa K, Nishida S, Tsuboi A, Oji Y, Oka Y, Kumanogoh A, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/bjh.14768
  • 査読あり