マイクロRNA/クロマチン制御因子の骨髄増殖性腫瘍進展および白血化における役割

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09484
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 池田 和彦 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (90381392)
• 研究分担者: 小川 一英 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40423800)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / ポリコーム / HMGA2

研究実績の概要

骨髄増殖性腫瘍の真性多血症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症症例における末梢血白血球検体をこれまで100例以上集積し、遺伝子発現や変異の解析を進めている。これまでに、HMGA2過剰発現は骨髄線維症症例で高頻度に認められること、HMGA2発現は本態性血小板血症においてはほぼマイクロRNAのlet-7低下によるが、原発性骨髄線維症においてはマイクロRNA低下によるもの、ポリコーム抑制複合体構成因子の変異によるもの、その他に分類されることが示唆されつつある。
一方、JAK2V617F-Tg/EZH2-KOマウスとJAK2V617F-Tg/HMGA2-Tgマウスの解析を行い、これらの造血幹細胞レベルにおける分子基盤が類似していること、JAK2V617F-Tg/EZH2-KOマウスでHMGA2を抑制することで骨髄増殖性腫瘍の重症化が抑制できる可能性があることを示した。
これらのデータは国際学会で発表するとともに論文投稿中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記の通り、解析はほぼ予定どおり進行しており、成果も国際学会における口演を含め、複数の学会において発表されている。また、論文も最も主要なものは米国血液学会雑誌 (Blood Advances) にminor revisionになっているほか、既に複数の論文発表が行われている。

今後の研究の推進方策

症例については、さらに追加して検討を進める。特に真性多血症症例については未発表の部分が残されており、症例の集積を行う。具体的には、真性多血症30症例についてHMGA2 mRNA発現量の測定と次世代シークエンサーによる遺伝子変異解析を行う。マウスモデルについては、造血幹細胞や赤芽球計前駆細胞における遺伝子発現パターンが判明したため、亢進している経路を抑制することで病勢の進行を抑制できるか、といった点を中心に検討を進める。

次年度使用額が生じた理由

試薬購入を工夫するなどして、支出を抑制できた。

次年度使用額の使用計画

次年度予算が計画上少なかったため、次年度において利用できるメリットは大きい。具体的には真性多血症症例の遺伝子発現解析ならびに網羅的な遺伝子変異解析を行う。また、マウス造血の解析を追加する。

研究成果

• [国際共同研究] University of Pennsylvania(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Pennsylvania
• [雑誌論文] Mechanisms of Impaired Neutrophil Migration by MicroRNAs in Myelodysplastic Syndromes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Cao M, Shikama Y, Kimura H, Noji H, Ikeda K, Ono T, Ogawa K, Takeishi Y, Kimura J
  • 雑誌名: Journal of immunology 巻: 198 ページ: 1887 - 1899
  • DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1600622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autocrine and Paracrine Interactions between Multiple Myeloma Cells and Bone Marrow Stromal Cells by Growth Arrest-specific Gene 6 Cross-talk with Interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa M, Ohkawara H, Ogawa K, Ikeda K, Ueda K, Shichishima-Nakamura A, Ito E, Imai JI, Yanagisawa Y, Honma R, Watanabe S, Waguri S, Ikezoe T, Takeishi Y
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 巻: 292 ページ: 4280 - 4292
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.733030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ruxolitinib treatment for graft-versus-host disease in patients with myelofibrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Mori, Kazuhiko Ikeda, Tomoko Inomata, Goichi Yoshimoto, Nobuharu Fujii, Hiroatsu Ago, Takanori Teshima
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 51 ページ: 1584 - 1587
  • DOI: 10.1038/bmt.2016.256
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍における分子病態研究の最前線 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 57 ページ: 156-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of c-Fos via overexpression of miR-34a results in enhancement of TNF-α production by LPS in neutrophils from myelodysplastic syndrome patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Yayoi Shikama, Meiwan Cao, Tomoyuki Ono, Xiaomin Feng, Hideyoshi Noji, Hideo Kimura, Kazuei Ogawa, Yuko Suzuki, Kazuhiko Ikeda, Yasuchika Takeishi, Junko Kimura
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 ページ: e0158527
  • DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158527
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨髄増殖性腫瘍のさらなる診断向上に向けて (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦
  • 学会等名: 日本病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-04-28
  • 招待講演
• [学会発表] HMGA2 orchestrates the tumorgenesis of myeloproliferative neoplasms (MPN) in corporation with JAK2V617F (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Ikeda K, Ikezoe T, Ogawa K, Hashimoto Y, Harada-Shirado K, Ohkawara H, Komatsu N, Shide K, Shimoda K, Koide S, Oshima M, Iwama A, Takeishi Y.
  • 学会等名: 58th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] 真性多血症の治療の観点から (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会, 横浜
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15
  • 招待講演
• [図書] 骨髄線維症 (MF) -分子病態の解明から新規薬物治療薬の開発まで- 小松則夫 編 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医薬ジャーナル社