マイクロRNA/クロマチン制御因子の骨髄増殖性腫瘍進展および白血化における役割

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09484
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 池田 和彦 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90381392)
• 研究分担者: 小川 一英 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40423800)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / HMGA2 / EZH2 / microRNA / let-7

研究実績の概要

骨髄増殖性腫瘍 (MPN) はJAK2変異等によるJAK-STAT系の恒常的な活性化を本態とするが，MPN病態の維持や病態進展には，付加的な要素が必要である。本研究によって、様々な遺伝子の発現調節にかかわる非ヒストンクロマチン蛋白で、がん遺伝子として知られるHMGA2が骨髄線維症 (MF) などの進展したMPNにおいて、let-7マイクロRNA発現の低下やEZH2の変異などに伴いしばしば高発現していることが明らかになった (Harada-Shirado, Ikeda et al., BJH, 2015; Ueda, Ikeda, et al., Blood Adv. 2017)。
我々はlet-7結合部位を欠くHmga2を発現させたΔHmga2(H)マウスにおいて、Hmga2高発現に伴いMPN様造血 (全系統の血球増加と軽度の脾腫) 、造血幹細胞の自己複製能の亢進がみられることを明らかにした。そこで、MFを起こすJAK2V617F(J)マウスとHマウスからΔHmga2-JAK2V617F(HJ)マウスを得て検討を行ったところ、Jマウスと比べ脾腫の巨大化、白血球増加、貧血の進行が認められ、生存期間も短縮した。HJマウスとJAK2V617FにEzh2の欠失を伴うJAK2V617F+Ezh2- (JE)マウスにおいて造血幹細胞の遺伝子発現を比較したところ，約40%と数多くの遺伝子が共通して発現増加していた。また，骨髄移植では，Jマウスと比較しHJマウスにおいてクローンが増加した。したがって，Hmga2の高発現は脾腫や貧血等の所見を重症化させるとともに、造血幹細胞の自己複製能を回復させ、病態の維持にも関わることが示唆された (Blood Adv., 2017)。

研究成果

• [雑誌論文] Hmga2 collaborates with JAK2V617F in the development of myeloproliferative neoplasms (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Ikeda K, Ikezoe T, Harada-Shirado K, Ogawa K, Hashimoto Y, Sano T, Ohkawara H, Kimura S, Shichishima-Nakamura A, Nakamura Y, Shikama Y, Mori T, Mason PJ, Bessler M, Morishita S, Komatsu N, Shide K, Shimoda K, Koide S, Aoyama K, Oshima M, Iwama A, Takeishi Y
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 1 ページ: 1001～1015
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017004457
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Amelioration of myelofibrosis with thrombocytopenia by JAK1/2 inhibitor ruxolitinib in post polycythemia vera myelofibrosis with JAK2 exon 12 mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Ueda K, Ogawa K, Hashimoto Y, Morishita S, Komatsu N, Ohto H, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 ページ: 1705～1710
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7871
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of Impaired Neutrophil Migration by MicroRNAs in Myelodysplastic Syndromes (2017)
  • 著者名/発表者名: Cao M, Shikama Y, Kimura H, Noji H, Ikeda K, Ono T, Ogawa K, Takeishi Y, Kimura J.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 198 ページ: 1887～1899
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600622
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Steroid-resistant autoimmune myelofibrosis in a patient with autoimmune hepatitis and Evans syndrome complicated with increased expression of TGF-β in the bone marrow: a case report (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara H, Furukawa M, Ikeda K, Shichishima-Nakamura A, Fukatsu M, Sano T, Ueda K, Kimura S, Kanai R, Oka Y, Murakami F, Suzuki O, Hashimoto Y, Ogawa K, Ikezoe T
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 106 ページ: 718～724
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2268-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] MPN診断の実際～WHO2016基準を中心に. (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田 和彦
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 72 ページ: 1552-1557
• [学会発表] 骨髄線維症におけるHMGA2発現とポリコーム抑制複合体2関連遺伝子変異 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦，植田航希，原田佳代，七島晶子，大河原浩，池添隆之
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 骨髄増殖性腫瘍の更なる診断向上に向けて (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Functional Impairment of Hematopoietic Stem/Progenitor Cells By Loss of Uhrf2 in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sano T, Ueda K, Ikeda K, Ogawa K, Mori T, Ikezoe T.
  • 学会等名: American Society of Hematology
  • 国際学会