HTLV-1キャリアにおける遺伝子変異の解析とその臨床的意義の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09507
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 日高 智徳 宮崎大学, 医学部, 講師 (40381115)
• 研究分担者: 北中 明 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70343308) [辞退] ; 下田 和哉 宮崎大学, 医学部, 教授 (90311844)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: HTLV-1キャリア / 高リスク / 遺伝子変異

研究実績の概要

成人T細胞性白血病・リンパ腫（ATLL）に対する化学療法の効果は限定的であり、HTLV-1キャリアが一旦ATLLを発症した場合、治癒を得ることは極めて困難である。その為、キャリアからの発症予防、早期の治療介入手法の確立が望まれる。これまでにHTLV-1プロウイルス量高値のキャリアからATLLが発症することが報告されているが、高リスクと判断される集団はキャリア全体の29％におよび、実際にATLLを発症する比率（～5％）と大きく異なることから、さらに有効なスクリーニング法の開発が望まれる。ATLLでは計50個の遺伝子で有意に変異が認められることが明らかとなっているが、本研究ではHTLV-1キャリアを対象とした遺伝子解析を行い、ATLLと同様の遺伝子変異を持った無症候キャリアを見いだすことによって高リスクキャリアを同定することが可能か否かを検討した。まず、キャリア末梢血より得たサンプルを用いて上記50個の遺伝子の標的シークエンスが可能か否かについて、CD4陽性細胞由来DNAを用いて検討し、同DNAを用いた標的シークエンス系を確立した。次に、キャリア約30例を対象に、上記の標的シークエンスを実施し、うち1例で変異を認めた。この症例はその後ATLLを発症したため、経時的な遺伝子変異解析を実施した。結果、キャリア時とATLL発症時では異なる遺伝子変異が認められ、必ずしもキャリア時点でのメジャークローンからATLLが発症するとは限らないことが明らかとなった。ATLL発症の際のクローン選択には、HTLV-1感染細胞に対する免疫応答の破綻が関与していると想像されており、免疫応答の破綻には宿主側のみならず、HTLV-1側の遺伝子変異も影響している可能性がある。今後、宿主とHTLV-1の両面の遺伝子変異情報を統合した、クローン選択機序の解明が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of mogamulizumab in adult T-cell leukemia/lymphoma in clinical practice (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekine Masaaki、Kubuki Yoko、Kameda Takuro、Takeuchi Masanori、Toyama Takanori、Kawano Noriaki、Maeda Kouichi、Sato Seiichi、Ishizaki Junzo、Kawano Hiroshi、Kamiunten Ayako、Akizuki Keiichi、Tahira Yuki、Shimoda Haruko、Shide Kotaro、Hidaka Tomonori、Kitanaka Akira、Yamashita Kiyoshi、Matsuoka Hitoshi、Shimoda Kazuya
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 98 ページ: 501～507
  • DOI: 10.1111/ejh.12863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic relevance of integrated genetic profiling in adult T-cell leukemia/lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Iwanaga M, Yasunaga JI, Nagata Y, Kitanaka A, Kameda T, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Nakamaki T, Ishiyama K, Miyawaki S, Ishii R, Nureki O, Tobinai K, Miyazaki Y, Takaori-Kondo A, Shibata T, Miyano S, Ishitsuka K, Utsunomiya A, Shimoda K, Matsuoka M, Watanabe T, Ogawa S
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 ページ: 215～225
  • DOI: 10.1182/blood-2017-01-761874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ルキソリチニブ治療中の二次性骨髄線維症（Post PV-MF）に対する同種造血細胞移植 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日高智徳、秋月渓一、田平優貴、関根雅明、上運天綾子、亀田拓郎、幣光太郎、下田晴子、久冨木庸子、下田和哉
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 成人T細胞性白血病に対してATGを用いたハプロ移植後に中枢神経系リンパ腫を発症した1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋月渓一、日高智徳、田平優貴、上運天綾子、関根雅明、亀田拓郎、幣光太郎、下田晴子、久冨木庸子、下田和哉
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会