遺伝子発現に基づくCD38+CD43+B細胞を標的とするSLEの新規治療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09515
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 藤井 博司 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (30531321)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / 形質芽細胞 / B細胞

研究実績の概要

本研究は健常人、SLE患者の形質芽細胞、ナイーブB細胞、メモリーB細胞の遺伝子発現プロファイルを比較することにより、SLEに特有の分子の発現、活性化されているパスウェイの抽出を行い、SLEに対する新たな治療法の開発を目指すものである。前年度までに、上記の遺伝子発現プロファイルの解析を終えており、SLE患者由来の形質芽細胞、ナイーブB細胞、メモリーB細胞の各細胞分画において、健常人に比べて①I型インターフェロン(IFN)誘導遺伝子群の有意な上昇、②細胞分裂関連遺伝子群の有意な上昇を認めた。これらの知見を基に、1. I型IFNのB細胞の活性化における役割、2. I型IFNに誘導される膜表面分子のB細胞表面の発現、についての解析を行った。
1. 分離したB細胞をIFNα添加あるいは未添加の条件で24時間培養し、その後、抗IgG/M抗体、CpG、IL2, IL-21で刺激した。IFNαでプライミングすることにより、刺激後に引き続いて起こるB細胞の分裂回数が有意に増加することが示された。このことはIFN誘導性の遺伝子がB細胞刺激の閾値を調節している可能性があり、SLEにおけるI型IFNの病的意義の機序の一つである可能性がある。
2. IFITM1(interferon induced transmembrane 1)はI型IFNにより誘導される遺伝子であり、CD19分子に会合する膜蛋白をコードしていることが報告されている。抗IFITM1抗体を用いてSLE患者の末梢血B細胞におけるIFITM1の発現解析を行ったところ、一部のSLE患者において、1-2%のB細胞表面にIFITM1の発現が認められた。このことは、IFITM1がIFNで刺激を受けている細胞を同定するためのマーカーとなりうる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Successful Cord Blood Stem Cell Transplantation for Primary Cutaneous CD8-positive Aggressive Epidermotropic Cytotoxic T-cell Lymphoma Complicated with Cerebral Infiltration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa S, Fukuhara N, Hatta S, Himuro M, Katsushima H, Nasu K, Ono K, Inokura K, Kobayashi M, Onishi Y, Fujii H, Ishizawa K, Ichinohasama R, Harigae H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0568-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multicenter double-blind randomized controlled trial to evaluate the effectiveness and safety of bortezomib as a treatment for refractory systemic lupus erythematosus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Tanaka Y, Kawakami A, Saito K, Ichinose K, Fujii H, Shirota Y, Shirai T, Fujita Y, Watanabe R, Chiu SW, Yamaguchi T, Harigae H.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1432331
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis (AAV) Restricted to the Limbs: A Case Report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ojima Y, Sawada K, Fujii H, Shirai T, Saito A, Kagaya S, Aoki S, Takeuchi Y, Ishii T, Nagasawa T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9848-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bortezomib treatment induces a higher mortality rate in lupus model mice with a higher disease activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Fujii H, Nose M, Kamogawa Y, Shirai T, Shirota Y, Ishii T, Harigae H.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 19（1） ページ: 187
  • DOI: 10.1186/s13075-017-1397-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relapsing Polychondritis Complicated by Myelodysplastic Syndrome Is Resistant to Immunosuppression: Comment on the Article by Dion et al. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirai T, Fujii H, Saito R, Nasu K, Kamogawa Y, Fukuhara N, Fujita Y, Shirota Y, Ishii T, Harigae H.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 69(3) ページ: 682-683
  • DOI: 10.1002/art.39969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 高疾患活動性ループスモデルマウスへのボルテゾミブ投与による致死的毒性について (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井博司、能勢眞人、武藤智之、秋田佳奈恵、鴨川由起子、白井剛志、城田祐子、石井智徳、張替秀郎
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [備考] 東北大学 血液・免疫病学分野
  • URL: http://www.rh.med.tohoku.ac.jp/index.html