関節炎における炎症性サイトカインと自己免疫応答相互の制御

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09518
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松本 功 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (30343081)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 関節リウマチ

研究実績の概要

(A) 関節炎におけるTIARP蛋白の病因的意義と治療への応用ーヒト及びマウスの解析
TIARPにはマウス・ヒトともにvariantが存在し、特にExon３欠損TIARPは両者に強く発現が認められた。GPI誘導関節炎を用いて、variantの経時的な探索（mRNA,蛋白レベル）を行った。全長、Exon3欠損、及びシグナル伝達に必要なN末を欠損した3種類のTIARPをレンチウイルスベクター（GFPが導入されている）を用いてマクロファージに過剰発現させトランスフェクタントの作成に成功した。ヒトTHP-1細胞でもSTEAP4発現トランスフェクタントを作成した。STEAP4に関しては、TNF阻害薬、IL-6阻害薬でのみ治療後優位に発現が低下し、CTLA-4Igでは差が見られなかった。

（B）抗シトルリン化蛋白抗体（抗環状シトルリン化ＧＰＩ抗体を含む）の産生制御メカニズム
GPI誘導関節炎で抗CCP抗体が産生され、皮膚においては発症前に、関節炎においては発症後にシトルリン化たんぱく質が認められた。また血清中にも1バンドのシトルリン化蛋白が同定された。また、PAD阻害剤であるC1-amidineの投与でGPI誘導関節炎が軽減し、皮膚・関節・血清シトルリン化蛋白が低下した。また、血清中のIL-6が顕著に低下した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒトSTEAP4の解析は論文アクセプト済み、他の検討も論文準備中である。

今後の研究の推進方策

TIARP/STEAP4バリアントに関しては、臨床的な意義も考慮に入れて進める。TIARPに対するモノクローナル抗体を作成中であるが、アンタゴニストやdepletion抗体として使えるかを検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Prevalence of soluble peptidylarginine deiminase 4 (PAD4) and anti-PAD4 antibodies in autoimmune diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Umeda N, *Matsumoto I, Kawaguchi H, Kurashima Y, Kondo Y, Tsuboi H, Ogishima H, Suzuki T, Kagami Y, Sakyu T, Ishigami A, Maruyama N, Sumida T.
  • 雑誌名: Clin Rheumatol 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Specific overexpression of TNFAIP9 in CD14+CD16- monocytes in patients with rheumatoid arthritis- Comparative analysis with TNFAIP3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takai C, *Matsumoto I, Inoue A, Umeda N, Tanaka Y, Kurashima Y, Wada Y, Narita I, Sumida T.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: １８０ ページ: ４５８－４６６
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [備考] 筑波大学医学医療系内科 膠原病・リウマチ・アレルギー
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical-med/rheumatology/