IgG4関連疾患におけるCCL18-CCR8と疾患特異的治療標的分子の探索

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09519
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: IgG4関連疾患 / CCL18 / CCR8 / シェーグレン症候群 / 口唇唾液腺

研究実績の概要

T、B細胞のケモタキシス、線維化誘導に関わるケモカインであるCCL18とその受容体であるCCR8の、IgG4関連疾患（IgG4-RD）の病変局所における発現・発現細胞、病態形成における機能、治療標的の可能性を明らかにすることを目的に、以下の解析を行った。
1）IgG4-RD（N=3）、シェーグレン症候群（SS）（N=4）、健常人（HC）（N=5）の間で、LSGにおけるCCL18のタンパクレベルでの発現および発現細胞を免疫蛍光染色（IF）で比較した。SS・HCと比較して、IgG4-RDのLSGではCCL18の高発現を認め、マクロファージ、樹状細胞、B細胞、形質細胞におけるCCL18陽性細胞数は同等であった。IgG4-RDのLSGでは、SS・HCと比較してCCL18陽性マクロファージ・樹状細胞・形質細胞、HCと比較してCCL18陽性B細胞は有意に増加していた。
2）IgG4-RD（N=3）、SS（N=4）、HC（N=5）の間で、LSGにおけるCCR8のタンパクレベルでの発現および発現細胞をIFで比較した。IgG4-RDとSSのLSGではともにCCR8が発現していたが、HCのLSGではCCR8の発現は認めなかった。IgG4-RDのLSGにおけるCCR8陽性T・B・形質細胞数は、HCと比較して有意に増加していたが、SSと同等だった。
3）HCの末梢血CD19陽性B細胞を、CD40L＋IL-4±IL-10±IL-21刺激下で8日間in vitroで培養し、上清中のIgG4濃度をCBAで測定した。CD40L＋IL-4刺激と比較して、CD40L＋IL-4＋IL-10＋IL-21刺激では、IgG4産生が有意に増加し、CCL18添加でさらに増加した。
以上の結果から、IgG4-RDのLSGにおけるCCL18-CCR8経路のタンパクレベルでの発現亢進が認められ、新規治療標的分子となり得ると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] IgG4関連疾患の病因-分子生物学的アプローチ (2017)
  • 著者名/発表者名: 坪井洋人、飯塚麻菜、高橋広行、浅島弘充、廣田智哉、近藤裕也、中井雄治、阿部啓子、田中昭彦、森山雅文、中村誠司、吉原俊雄、松本功、住田孝之
  • 雑誌名: 日本臨床リウマチ学会雑誌 巻: 29 ページ: 128-139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Moriyama N, Miyake K, Nakashima H, Tanaka A, Maehara T, Iizuka-Koga M, Tsuboi H, Hayashida JN, Ishiguro N, Yamauchi M, Sumida T, Nakamura S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 42413
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multicenter phase II prospective clinical trial of glucocorticoid for patients with untreated IgG4-related disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Matsui S, Saeki T, Tsuboi H, et al
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 27 ページ: 849-854
• [学会発表] IgG4関連疾患の病因・病態の解明：シェーグレン症候群との比較から見えてきたもの (2017)
  • 著者名/発表者名: 坪井洋人、飯塚麻菜、高橋広行、浅島弘充、工藤華枝、小野由湖、安部沙織、近藤裕也、中井雄治、阿部啓子、田中昭彦、森山雅文、中村誠司、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 2017年第4回日本リウマチ学会、ベーシックリサーチカンファレンス
  • 招待講演