胚中心応答制御による自己免疫疾患の新規治療法開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09520
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 坂本 明美 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 准教授 (90359597)
• 研究分担者: 植松 智 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50379088) [辞退] ; 藤村 理紗 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 助教 (30376363) ; 幡野 雅彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20208523)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 自己免疫疾患 / 転写因子 / 阻害剤

研究実績の概要

本研究課題では自己免疫疾患の新規治療法開発を目的に動物モデルを用いた発症関与因子の検索、治療薬探索を行った。
１．自己免疫疾患発症因子の検索：動物モデルを用いた疾患誘導実験を行った結果、転写因子Aが発症および病態継続に関わることを明らかにした。１）T細胞特異的転写因子A欠損マウスでは疾患が発症しない。２）発症後に転写因子Aを欠損させると症状が軽快した。これらの結果から、転写因子A阻害剤は自己免疫疾患の新規治療薬として応用できる。
２．転写因子Aの自己免疫疾患発症抑制メカニズム：野生型マウス病変部に浸潤しているリンパ球の特徴を解析しT細胞の分化の特徴を明らかにした。１）野生型マウスでの浸潤リンパ球の表現型に特徴がある。２）転写因子A欠損マウスでは野生型での特徴を示すリンパ球が分化しない。これらの結果から、転写因子Aは疾患発症関連T細胞の分化に必須の因子と考えられる。
３．転写因子A阻害剤の探索：すでに阻害剤が報告されているが、必要投与量が多く、煩雑・頻回な投与が必要である。広く臨床の場で使用するためには、より効果があり比較的安価な低分子化合物の阻害剤の開発が望まれる。大学の化合物ライブラリより低分子化合物の提供を受け、１）蛍光偏光法による結合スクリーニング　２）バイオインフォマティクスによる結合予測解析　３）培養系を用いた機能阻害効果評価　を行い、複数の候補化合物を見出した。さらに創薬機構より化合物提供を受け　ヒットする化合物を見出した。今後動物を用いた自己免疫疾患実験系で、安全性と有用性を評価することで臨床応用へ繋げていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] IκBNS enhances follicular helper T-cell differentiation and function downstream of ASCl2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa J, Suzuki K, Meguro K, Tanaka S, Maezawa Y, Suto A, Fujimura L, Sakamoto A, Clevers H, Ohara O, Nakajima H
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 140 ページ: 288-291
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Systemic and Local Cytokine Profile in Biliary Atresia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Sakamoto A, Hatano M, Iwai J, Higashimoto Y, Yoshida H.
  • 雑誌名: Eur J Pediatr Surg 巻: 27 ページ: 280-287
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blocking Liver Autophagy Accelerates Apoptosis and Mitochondrial Injury in Hepatocytes and Reduces Time to Mortality in a Murine Sepsis Model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oami T, Watanabe E, Hatano M, Teratake Y, Fujimura L, Sakamoto A, Ito C, Toshimori K, Swanson PE, Oda S.
  • 雑誌名: Shock. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1097/SHK.0000000000001040.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of Noninvasive In Vivo Approach to Assess Vascular Permeability in Inflammation Using Fluorescence Imaging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimazui T, Nakada TA, Fujimura L, Sakamoto A, Hatano M, Oda S.
  • 雑誌名: Shock. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1097/SHK.0000000000001075.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Noninvasive technique using fluorescence imaging to assess vascular permeability in sepsis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Shimazui, Taka-aki Nakada, Lisa Fujimura, Akemi Sakamoto, Masahiko Hatano, Shigeto Oda
  • 学会等名: ISICEM
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of enteric neurons in gut mucosal immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lisa Fujimura, Akemi Sakamoto, Masahiko Hatano
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [備考] 千葉大学バイオメディカル研究センター
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/dept/biomed/
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院・疾患生命医学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/dept/biomed/