自己免疫疾患の病態におけるエフェクターB細胞と制御性B細胞の役割

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09528
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 新納 宏昭 九州大学, 大学病院, 准教授 (20380636)
• 研究分担者: 赤司 浩一 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80380385)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 自己免疫疾患 / B細胞 / 免疫学

研究実績の概要

本年度の研究は、エフェクターB細胞（Beff）関連の以下の3点を中心に行った。
（1） BeffのRANKL発現：フローサイトメトリーを用いてヒト末梢血からnaive, IgD+-memory, switched-memory (Sw-m) B細胞サブセットを分離・純化し、Toll様受容体(TLR)、抗原受容体(BCR)、CD40などの刺激下にてRANKL mRNAならびに蛋白レベルを解析した結果、BCRとCD40による共刺激にてSw-m B細胞が最も強くRANKLを産生することが判明した。
（2）RANKL産生Beffの特異的マーカーの同定：RANKL産生は、未刺激状態でわずかに見られるT細胞共刺激分子(CD80+CD86+)発現B細胞において高いことが判明した。さらに、BCR/CD40刺激にてCD80+CD86+B細胞分画は著明に増加し、同時にRANKLを強く産生していた。
（3）BeffのRANKL発現へのサイトカインの作用：RANKL産生にCD40, CD80/CD86の必要性を示す上記の知見はT細胞の関与を強く示唆するため、活性化T細胞サイトカインのRANKL産生への効果について検討した。その結果、Sw-m B細胞のBCR/CD40誘導RANKL発現をIFNγは増強し、一方IL-21は抑制することが判明した。また、IFNγはB細胞のCXCR3発現も増強させ、CXCR3+Sw-m B細胞ではRANKL産生が高く、さらにCXCR3 リガンドCXCL10もRANKL産生を増強した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

骨破壊関連分子RANKLを産生するBeffとして機能するヒトB細胞サブセットを絞り込むことができたと同時に、このBeff誘導に必要な刺激条件が明確になった。
以上より、本研究の達成度としてはおおむね順調に進展しているといえる。

今後の研究の推進方策

RANKL産生性Beffのさらに詳細な解析を進めると同時に、関節リウマチ(RA)での意義についても明確にする。また、制御性B細胞(Breg)についても研究計画を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Charateristics of MPO-ANCA-positive granulomatosis with polyangiitis: a retrospective multi-center study in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono N, Niiro H, Ueda A, Sawabe T, Nishizaka H, Furugo I, Yoshizawa S, Yoshizawa S, Tsukamoto H, Kiyohara C, Tada Y, Horiuchi T
  • 雑誌名: Rheumatol Int. 巻: 35 ページ: 555-559
  • DOI: 10.1007/s00296-014-3106-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum progranulin levels are elevated in dermatomyositis patients with acute interstitial lung disease, predicting prognosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Tsukamoto H, Mitoma H, Kiyohara C, Ueda N, Ayano M, Ohta S, Kimoto Y, Akahoshi M, Arinobu Y, Niiro H, Tada Y, Horiuchi T, Akashi K
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 17 ページ: 27
  • DOI: 10.1186/s13075-015-0547-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased CD226 Expression on CD8+ T Cells Is Associated with Upregulated Cytokine Production and Endothelial Cell Injury in Patients with Systemic Sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ayano M, Tsukamoto H, Kohno K, Ueda N, Tanaka A, Mitoma H, Akahoshi M, Arinobu Y, Niiro H, Horiuchi T, Akashi K
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 195 ページ: 892-900
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1403046
  • 査読あり
• [雑誌論文] A TIM-3/Gal-9 Autocrine Stimulatory Loop Drives Self-Renewal of Human Myeloid Leukemia Stem Cells and Leukemic Progression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikushige Y, Miyamoto T, Yuda J, Jabbarzadeh-Tabrizi S, Shima T, Takayanagi S, Niiro H, Yurino A, Miyawaki K, Takenaka K, Iwasaki H, Akashi K
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 17 ページ: 341-352
  • DOI: 10.1016/j.stem.2015.07.011
  • 査読あり
• [学会発表] Role of the chemokine receptor CXCR3 in the function of regulatory B cells in patients with SLE (2015)
  • 著者名/発表者名: Shun-ichiro Ota, Hiroaki Niiro, Naoko Ueki, Yuri Hirosaki, Hirofumi Tsuzuki, Siamak Jabbarzadeh-Tabrizi, Tsuyoshi Nakayama, Koji Mishima, Ayako Takaki, Hiroki Mitoma, Mitsuteru Akahoshi, Yojiro Arinobu, Hiroshi Tsukamoto, Koichi Akashi
  • 学会等名: 2015 ACR/ARHP annual meeting
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2015-11-09
  • 国際学会
• [学会発表] Correlation between efficacy of tocilizumab and levels of oxidative stress markers in patients with rheumatoid arthritis: the 52-week analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Niiro, Hiroshi Tsukamoto, Yojiro Arinobu, Mitsuteru Akahoshi, Hiroki Mitoma, Kensuke Oryoji, Yasushi Inoue, Takuya Sawabe, Shuji Nagano, Hiroaki Nishizaka, Seiji Yoshizawa, Yoshifumi Tada, Shigeru Yoshizawa, Takeshi Otsuka, Akira Ueda, Hitoshi Nakashima, Takahiko Horiuchi, Koichi Akashi
  • 学会等名: 2015 ACR/ARHP annual meeting
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2015-11-08
  • 国際学会
• [学会発表] ADAMTS13活性低下を伴わないTMA (2015)
  • 著者名/発表者名: 新納宏昭
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-24
  • 招待講演
• [学会発表] 関節リウマチ患者におけるトシリズマブの有効性および酸化ストレスマーカー変化量の検討 ー 52週解析から得られた知見 ー (2015)
  • 著者名/発表者名: 新納 宏昭、塚本 浩、有信 洋二郎、赤星 光輝、三苫 弘喜、押領司 健介、井上 靖、澤部 琢哉、永野 修司、西坂 浩明、吉澤 誠司、多田 芳史、吉澤 滋、大塚 毅、上田 章、中島 衡、堀内 孝彦、赤司 浩一
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 関節リウマチの骨破壊に寄与するRANKL 発現エフェクターB細胞の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣崎友里、 新納宏昭、 大田俊一郎、 植木尚子、 中山剛志、三嶋耕司、 猪口翔一朗、 髙木綾子、 中川仁、 中野翔太、押領司大助、綾野雅宏、 上田彰、 久本仁美、 田中淳、三苫弘喜、 赤星光輝、有信洋二郎、 山田久方、 久木田明子、塚本浩、 赤司浩一
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-23
• [備考] 九州大学医学部 第一内科（病態修復内科）
  • URL: http://www.1nai.med.kyushu-u.ac.jp/