自己免疫疾患の病態におけるエフェクターB細胞と制御性B細胞の役割

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09528
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 新納 宏昭 九州大学, 医学研究院, 教授 (20380636)
• 研究分担者: 赤司 浩一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 自己免疫疾患 / B細胞 / 免疫学

研究実績の概要

（1）BeffにおけるRANKLとOPG発現：H27年度の研究からヒトswitched-memory (Sw-m) B細胞がRANKLを主に発現することが判明したが、B細胞はRANKL-RANK結合を阻害するosteoprotegerin (OPG)も発現しうる。よって、RANKL/OPG発現のバランスが破骨細胞の分化・活性化に重要といえる。抗原受容体(BCR)/CD40による共刺激下でSw-mB細胞はRANKLに加えてOPGを発現するが、IFNγが併存するとRANKL発現増加と逆にOPG発現は著明に低下し、RANKL/OPG比が上昇することで破骨細胞の分化・活性化に傾くことが判明した。一方、RANKL発現を抑制するBCR/CD40/IL-21刺激下ではOPG発現も低下するが、形質細胞分化に重要な転写因子Blimp-1発現は著明に増加することが判明した。
（2）関節リウマチ(RA)患者滑液B細胞におけるRANKL発現：RA患者滑液においては末梢血に比べてCD80+CD86+ならびにCXCR3+B細胞が多く存在し、これらの分画ではRANKL発現が高いことをフローサイトメトリーで確認した。さらに、このRANKL発現が高いサブセットはSw-mBとdouble-negative (DN)B細胞であることも判明した。
（3）Breg誘導の分子機構：非B細胞のIL-10産生に関与する種々の転写因子について、ヒトBreg誘導での関与について検討を行った。まずは、BCR/TLR9刺激によるIL-10発現とパラレルな発現パターンを示す転写因子に絞り込んだ後、これらの各転写因子についてsiRNAによるノックダウンを行うことで評価を行った。その結果、B細胞の形質細胞分化に関与するIRF-4とBlimp-1が候補として残り、この中でもBlimp-1がBreg誘導に最も関与していることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

抗体非依存性に機能しうるRANKL産生Beffの特徴ならびにRA患者滑液に存在することを証明できた。加えて、Breg誘導の分子メカニズム（転写因子）についても明らかにできた。以上より、本研究の達成度としてはおおむね順調に進展しているといえる。

今後の研究の推進方策

RANKL産生Beffの破骨細胞の分化・活性化への効果やRAにおけるBreg機能の質的変化についても研究計画を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Epratuzumab in Japanese Patients with Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus: Results from a Phase 1/2 Randomized Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuru T, Tanaka Y, Kishimoto M, Saito K, Yoshizawa S, Takasaki Y, Miyamura T, Niiro H, Morimoto S, Yamamoto J, Lledo-Garcia R, Shao J, Tatematsu S, Togo O, Koike T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 26 ページ: 87-93
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1079292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brodalumab, a human anti-interleukin-17-receptor antibody in the treatment of Japanese patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from a phase II randomized controlled study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Niiro H, Ootaki K Japanese brodalumab study group
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 81 ページ: 44-52
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2015.10.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation mechanism of RANKL+ effector memory B cells: its relevance to the pathogenesis of rheumatoid arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ota Y, Niiro H, Ota S-I, Ueki N, Tsuzuki H, Nakayama T, Mishima K, Higashioka K, Jabbarzadeh-Tabrizi S, Mitoma H, Akahoshi M, Arinobu Y, Kukita A, Yamada H, Tsukamoto H, Akashi K
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 18 ページ: 67
  • DOI: 10.1186/s13075-016-0957-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long-term clinical safety and efficacy of brodalumab in the treatment of Japanese patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Umezawa Y, Nakagawa H, Niiro H, Ootaki K the Japanese Brodalumab Study Group
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol. 巻: 30 ページ: 1957-1960
  • DOI: 10.1111/jdv.13785
  • 査読あり
• [学会発表] Functional and quantitative changes of CCR6+ type 3 innate lymphoid cells in murine collagen-induced arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ayako Takaki, Yojiro Arinobu, Kensuke Irino, Hirofumi Tsuzuki, Yuri Ota, Daisuke Oryoji, Masahiro Ayano, Yashutaka Kimoto, Hiroki Mitoma, Mitsuteru Akahoshi, Hiroaki Niiro, Hiroshi Tsukamoto, Takahiko Horiuchi, and Koichi Akashi.
  • 学会等名: 2016 ACR/ARHP annual meeting
  • 発表場所: Washington, DC
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] サイトカイン産生性エフェクターB細胞 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新納 宏昭
  • 学会等名: 第44回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] 関節リウマチの免疫学的異常に対するアバタセプトの経時的効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三嶋 耕司、新納 宏昭、大田 俊一郎、井上 靖、吉澤 誠司、吉澤 滋、永野 修司、西坂 浩明、澤部 琢哉、押領司 健介、多田 芳史、小山 芳伸、三苫 弘喜、赤星 光輝、有信 洋二郎、大塚 毅、上田 章、大田 俊行、中島 衡、塚本 浩、堀内 孝彦、赤司 浩一
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] IgG4関連疾患における末梢血および組織リンパ球の免疫学的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大田 友里、古川 祥子、中山 剛志、三嶋 耕司、東岡 和彦、高木 綾子、猪口 翔一郎、中川 仁、中野 翔太、押領司 大助、三苫 弘喜、赤星 光輝、有信 洋二郎、森山 雅文、中村 誠司、新納 宏昭、塚本 浩、赤司 浩一
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [備考] 九州大学医学部 第一内科（病態修復内科）
  • URL: http://www.1nai.med.kyushu-u.ac.jp