| 研究課題/領域番号 |
15K09529
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| 研究機関 | 佐賀大学 |
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研究代表者 |
小野 伸之 佐賀大学, 医学部, 助教 (00336025)
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| 研究分担者 |
原 博満 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (20392079)
小荒田 秀一 佐賀大学, 医学部, 講師 (50304887)
多田 芳史 佐賀大学, 医学部, 准教授 (70284627)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 血管炎 / ANCA関連血管炎 / 多発血管炎性肉芽腫症 / MPO-ANCA |
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| 研究実績の概要 |
多発血管炎性肉芽腫症(GPA)は上気道から始まり、肺腫瘤性病変、腎糸球体病変を引き起こす肉芽腫性血管炎である。自己抗体である抗好中球細胞質抗体(ANCA)陽性で特徴付けられるANCA関連血管炎に含まれる。同じANCA関連血管炎である顕微鏡的多発血管炎(MPA)のANCAを使った実験動物モデルは確立しており、その病態は理解されているが、GPAでは有用な動物モデルは確立されていない。我々はGPAがMPAと異なり、気道炎症を伴うことに着目し、ANCAに加えて気道の炎症というセカンドヒットがGPAの病態を形成していると仮設した。本研究の目的はGPA発症モデルマウスの確率である。ANCAとともに気道炎症を誘発することにより、同モデルを確立することを考えた。本研究ではマウスでMPAの誘導することのできるMPO-ANCAとともにセカンドヒットとして気道炎症を加えることで、GPA病態を再現できるかを検討する。セカンドヒットとしては二つの方法を用いる、MPO-ANCAの存在下に結核菌の菌体成分であるトレハロースジミコール酸、もしくは少量の菌体を投与する。
平成26年度にMPOノックアウトマウスをMPOで免疫した血清よりMPO-ANCAに成功した。TDMとの同時投与で肉芽腫の増悪を確認したデータが得られたが、再現性も乏しかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
26年度にMPOノックアウトマウスをMPOで免疫した血清よりMPO-ANCAに成功した。TDMとの同時投与で肉芽腫の増悪を確認したデータが得られたが、再現性も乏しく、各種条件で最適条件を検討したが、未だ安定した条件はできなかった。一方MPO-ANCAの抗体も過去の論文と同じような、十分な血管炎が得られず、問題点を検証した。こちらについてはLPSを投与することにより腎炎を誘導することに成功した。また抗体の収量が少ないため、免役法の条件を検討した。こちらに関しても、最終的にはオーソドックスなCFA/ICFSによる免疫法が最も良いことを確認した。
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| 今後の研究の推進方策 |
我々の臨床研究よりMPO-ANCA陽性患者でもGPA型を示す症例も多数おり、そのような患者では背景に先行する上気道病変を持ち、MPAとも異なる病型、転帰を示すことがわかった（近日論文投稿予定）。最近の学会では、本研究とほぼ同じような方法で、マウスにMPO-ANCAとともにLPSを吸入させることによりGPA様病態を誘導したとする報告があった。今後その結果の追試を行い、本モデル妥当性を検討する。TDM投与モデルは系が安定しないので断念し、気管支喘息モデルにMPO-ANCAを投与することにより、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症モデルの確立することを予定している。
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