脱リン酸化調節分子G5PRによる自己抗体産生細胞の分化制御機構の解明

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09532
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 北畠 正大 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60457588)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: B1細胞 / 自己抗体 / 胚中心

研究実績の概要

全身性エリテマトーデスに代表される全身性自己免疫疾患では、種々の自己抗原に対する自己抗体が産生され、組織傷害を引き起こす。このような自己抗体は通常、自己抗原に対して高親和性を持ったIgG型抗体であるが、どのようにして高親和性IgG抗体が誘導されてくるかは十分に理解されていない。自己免疫疾患モデルマウスや遺伝子改変マウスを用いた研究から、主に腹腔、胸腔に存在するB1細胞（通常のB細胞＝B2細胞とは性質が異なる）はIgM型の自己抗体を自然産生することから、IgG型の高親和性自己抗体産生細胞の前駆細胞と考えられている。しかしながら、その分化を制御する刺激、場、シグナルは未だ解明に至っていない。申請者はセリン・スレオニン脱リン酸化酵素G5PRの過剰発現がB1細胞の異常増殖と自己免疫疾患発症を引き起こすことを示してきた。B1細胞はin vitroの胚中心B細胞環境での培養により、G5PRの発現上昇に加え、胚中心B細胞への分化に必須の転写因子であるBCL-6、クラススイッチならびに体細胞突然変異に必須な分子AICDの発現が上昇することを見いだした。自己免疫疾患モデルNZB x NZW F1マウス由来のB1細胞はin vitroでIgG型の自己抗体産生細胞へと分化した。また、in vitroで活性化させたB1細胞の移入実験では、胚中心にホーミングしてIgGへと分化することが確認された。これらの結果は、B1細胞が自己抗体産生細胞へと分化する過程で胚中心が重要であることを示唆する。今後、この分化のメカニズムの詳細を解析することで新規治療標的の同定へと発展が期待される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

自己免疫疾患モデルマウス由来のB1細胞のIgG型の自己抗体産生細胞への分化には胚中心環境の刺激（CD40、BAFF、IL4）が必要であることが明らかとなった。またB1細胞のクラススイッチの場としても胚中心が重要であることが移入実験より示唆された。

今後の研究の推進方策

B1細胞のIgG型の自己抗体産生細胞への分化には胚中心環境の刺激（CD40、BAFF、IL4）が必要であることから、その分子機構を詳細に解析し、自己免疫疾患モデルマウスと通常のマウスの違いや、B1細胞とB2細胞の違いを検討することで、自己抗体産生細胞が生まれてくるメカニズムを解明していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Silencing of Carbohydrate Sulfotransferase 15 Hinders Murine Pulmonary Fibrosis Development (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Kai, Koichi Tomoda, Hiroyuki Yoneyama, Masahiro Kitabatake, Atsuhiro Nakamura, Toshihiro Ito, Masanori Yoshikawa, and Hiroshi Kimura.
  • 雑誌名: Molecular Therapy - Nucleic Acids 巻: 6 ページ: 163-172
  • DOI: 10.1016/j.omtn.2016.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitization with vaccinia virus encoding H5N1 hemagglutinin restores immune potential against H5N1 influenza virus (2016)
  • 著者名/発表者名: Fumihiko Yasui, Yasushi Itoh, Ai Ikejiri, Masahiro Kitabatake, Nobuo Sakaguchi, Keisuke Munekata, Shintaro Shichinohe, Yukiko Hayashi, Hirohito Ishigaki, Misako Nakayama, Yoshihiro Sakoda, Hiroshi Kida, Kazumasa Ogasawara, and Michinori Kohara.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 37915
  • DOI: 10.1038/srep37915
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Establishment of immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) model and critical role of CD8+ T cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kitabatake, Mitsuru Konishi, Yoko Matsumura, Noriko Ouji-Sageshima, Natsuko Imakita, and Toshihiro Ito.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-07 – 2016-12-07