関節リウマチにおける「喫煙」の生物学的製剤治療への影響とその分子メカニズムの解析

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09544
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構（大阪南医療センター臨床研究部）
• 研究代表者: 佐伯 行彦 独立行政法人国立病院機構(大阪南医療センター臨床研究部), 臨床研究部, 臨床研究部長 (40240840)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 関節リウマチ / 生物学的製剤 / 喫煙 / TNF / AhR / NF-kB

研究実績の概要

本研究のメインテーマは、喫煙の関節リウマチ（RA）における生物学的製剤（とくにTNF阻害剤）の治療効果への影響（効果減弱）についての分子メカニズムを解明することである。TNFの炎症作用は、主として転写因子NF-Bを介したものであることは周知の事実であるが、最近、喫煙物資がダイオキシンレセプター（AhR）を介してNF-kBを活性化し、炎症を惹起するとの報告があった。このことから、TNFとAhRシグナルにはクロストークがあり、喫煙習慣（＋）のRA患者では、TNFによるNF-kB活性化の増幅があるのではないかとの発想に至った。当初の計画どおり、初年度（平成27年度）は、RA患者由来の滑膜細胞株（MH7A）を用いてin vitroでTNF、喫煙物質（AhRアゴニスト,Benzopyrene(BP)）による共刺激で炎症性サイトカイン（IL-6、IL-1b）産生が増幅するかどうかを検討した。その結果、TNFとBPによる共刺激によりそれぞれの単独刺激より有意にIL-6、IL-1bの産生が増幅されることを実証した。現在、IL-6、IL-1bの増幅がNF-kBの活性化の増幅を介したものかどうかを検討中である。また、禁煙によるTNF阻害剤の効果復元の検証であるが、当初、禁煙介入の有無による群間比較試験を計画していたが、薬物治療を固定する必要があり、倫理的に困難と考え、まず、個別症例において縦断的解析を検討することにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

RA由来滑膜細胞株を用いてTNFと喫煙（AhR）シグナルの共刺激により、炎症性サイトカイン（IL-6、IL-1b）産生が増幅することを確認した。この結果は、これらの２つのシグナル間にクロストークが存在する可能性を強く示唆する有力な情報となった。一方、禁煙によるTNF阻害剤の効果復元の検証であるが、禁煙介入による群間比較試験は現実的な観点から変更し、個別症例において縦断解析を行うこととした。
以上より、平成２７年度の進捗状況について70%と評価する。

今後の研究の推進方策

まず、TNFと喫煙（AhR）シグナルの共刺激による炎症性サイトカイン（IL-6、IL-1b）産生の増幅がNF-kBを介したものであることを実証する。また、当初の計画どおり、TNF阻害剤治療抵抗性におけるAhR遺伝子変異との関連をSNP解析により検討する。禁煙によるTNF阻害剤の効果復元の検証については、個別症例において縦断解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Low rates of biologic-free clinical disease activity index remission maintenance after biologic disease-modifying anti-rheumatic drug discontinuation while in remission in a Japanisese multicenter rheumatoid arthritis registry. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Kishimoto M, Radner H, Matsui K, Okada M, Saeki Y, Solomon DH, Tohma S.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 55(2) ページ: 286-90
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kev329.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Incidence and predictors of biological antirheumatic drugs discontinuation attempts among patinets with rheumatoid arthritis in remission: A CORRONA and NinJa collaborative cohort study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Radner H, Mjaavatten MD, Greenberg JD, Kavanaugh A, Kishimoto M, Matsui K, Okada M, Reed G, Saeki Y, Tohma S, Kremer J, Solomon DH.
  • 雑誌名: J Rheumatol 巻: 42(12) ページ: 2238-46
  • DOI: 10.3899/jrheum.150240.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Monocyte CD64 expression as a novel biomarker for the disease activity of systemic lupus erythematosus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi-Taura A, Yura A, Tsuji S, Ohshima S, Kitatoube A, Shimizu T, Nii T, Katayama M, Teshigawara S, Yoshimura M, Kudo-Tanaka E, Harada Y, Matsushita M, Hashimoto J, Saeki Y
  • 雑誌名: Lupus 巻: 24(10) ページ: 1076-80
  • DOI: 10.1177/0961203315579093.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Early therapeutic intervention with methotrexate prevents the development of rheumatoid arthritis in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: A prospective cohort study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kudo-Tanaka E, Shimizu T, Nii T, Teshigawara S, Yoshimura M, Watanabe A, Tsuji S, Tsuboi H, Hirao M, Yura A, Harada Y, Sueishi M, Suenaga Y, Chiba N, Tonai T, Saisho K, Ogata A, Matsushita M, Hashimoto J, Ohshima S, Tohma S, Saeki Y.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 25(6) ページ: 831-6
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1031364.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Semaphorin 4D contribuutes to rheumatoid arthritis by inducing inflammatory cytokine production: Pathogenic and therapeutic implications. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Ogata A, Kang S, Ebina K, Shi K, Nojima S, Kimura T, Ito D, Morimoto K, Nishide M, Hosokawa T, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Tsuboi H, Saeki Y, Tomita T, Tanaka T, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 67(6) ページ: 1481-90
  • DOI: 10.1002/art.39086.
  • 査読あり / 国際共著