| 研究課題/領域番号 |
15K09574
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
感染症内科学
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
天野 将之 熊本大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30575080)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | HIV-1 / capsid蛋白 / 蛋白自己崩壊 / 薬剤開発 |
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| 研究成果の概要 |
本研究は、HIVを形成する構造蛋白であるcapsid（CA）に特異結合し、CAの自己崩壊（自壊）を誘導する事でHIV増殖を阻害する、新規機序の抗HIV剤開発を目指すものである。800万の化合物データを用いた結合シミュレーションで各化合物-CAの結合スコアを計算し、実際の抗HIV活性を評価した。同定した抗HIV化合物群のうち3化合物で著明なCAの自壊誘導活性を有する事を見出した。CA自壊誘導化合物は細胞内で合成されたCA、および成熟HIV内に侵入し円錐状CA殻に直接作用する事が判った。CA自壊誘導化合物はCA前半部に結合する事を明らかにした。構造最適化を図るため合成展開を進め、特許出願を行った。
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| 自由記述の分野 |
感染症内学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
既存の多剤併用化学療法はHIVの酵素群を標的としているが、対して本研究の標的CAは、HIV内でウイルス遺伝子を包む円錐状殻を構成する蛋白である。本研究はHIVの“本丸”を攻める戦略であり、既存薬とは一線を画す。
HIV逆転写酵素に起因する高い突然変異発生率・HIV酵素群の持つ変異への高許容性より薬剤耐性株出現が惹起される。対してCAはよく保存された領域であり遺伝子変異出現への許容性が低い事が示唆され、CA阻害剤にHIVが薬剤耐性を獲得する事は困難と推測される。CA自壊の誘導及びそれに起因するHIV感染・増殖阻害といった、前例の無い作用機序の薬剤開発は、HIV感染症治療の新たな選択肢に成り得る。
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