重症感染症の新たな治療戦略確立に向けたエピジェネティック制御機構の解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09580
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 石井 誠 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30317333)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: インフルエンザ / 肺炎球菌 / エピジェネティクス

研究実績の概要

近年感染症学におけるエピジェネティクスによる遺伝子発現制御の重要性が報告され、申請者もこれまで敗血症におけるエピジェネティクスの研究を行ってきた。インフルエンザ・肺炎球菌重複感染による重症肺炎は医学的、社会的にも重要な課題となっているが、エピジェネティクスの関与は未だ明らかではない。本研究の目的は、インフルエンザ・肺炎球菌感染重複感染における、エピジェネティクス（ヒストンアセチル化やヒストンメチル化）の重要性を明らかにすることである。我々はまずインフルエンザ感染後肺炎球菌性肺炎マウスモデルを用いて、ヒストン脱アセチル化酵素(Histone Deacetylase: HDAC)　阻害薬であるtrichostatin A (TSA)の投与効果の検討を通じてヒストンアセチル化の重要性を検討した。ヒストン脱アセチル化酵素活性はTSAの投与により有意に減少し、インフルエンザ・肺炎球菌重複感染肺炎マウスの生存率は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬TSAの投与により有意に改善し、TSAの保護的効果が認められた。さらに、インフルエンザ・肺炎球菌重複感染肺炎マウスでの細菌量を検討したが、TSAの投与により肺炎球菌感染後３６時間での細菌量は有意に減少した。また肺胞洗浄中の細胞数は、TSAの投与により有意に減少した。細胞分画は、TSAの投与により好中球は減少傾向であり、一方マクロファージやリンパ球分画は変化は認めなかった。今後はさらに検討を進めていく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成２７年度は、主にインフルエンザ感染後肺炎球菌性肺炎マウスモデルを用いて、ヒストン脱アセチル化酵素(Histone Deacetylase: HDAC)　阻害薬であるtrichostatin A (TSA)の投与効果の検討を検討し、有望な結果が得られている。

今後の研究の推進方策

平成２７年度は、主にインフルエンザ感染後肺炎球菌性肺炎マウスモデルを用いて、ヒストン脱アセチル化酵素(Histone Deacetylase: HDAC)　阻害薬であるtrichostatin A (TSA)の投与効果の検討を検討し、有望な結果が得られている。平成２８年度以降は、さらにTSA投与効果に関して検討をすすめ、また同時にヒストンメチル化（特にEzh2の役割に関して）の影響に関しても、同モデルで検討を開始していきたい。

次年度使用額が生じた理由

購入予定であった、ChIPアッセイ抗体やELISAキットは次年度以降に新規購入を行う方針となったため。

次年度使用額の使用計画

今年度購入予定であった、ChIPアッセイ抗体やELISAキットは、次年度以降購入予定である。また合わせて動物購入・維持費も計上する予定である。

研究成果

• [学会発表] Role of histone acetylation in mice coinfected with influenza virus and Streptococcus pneumonia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Asami T, Asakura T, Suzuki S, Fujiwara F, Nishimura T, Kamo T, Tasaka T, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 111th annual International Conference of American thoracic society
  • 発表場所: デンバー（米国）
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] The critical roles of tumor necrosis factor -converting enzyme during influenza virus and Streptococcus pneumoniae infection in vivo and in vitro. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Ishii M, Namkoong H, Yagi K, Asakura T, Tasaka S, Kamo T, Kagawa S, Fujiwara H, Nishimura T, Horiuchi K, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 111th annual International Conference of American thoracic society.
  • 発表場所: デンバー（米国）
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Clarithromycin Expands CD11b+Gr-1+Cells to Ameliorate Post-Influenza Pneumococcal Pneumonia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Yagi K, Asakura T, Suzuki S, Kamo T, Tasaka S, Hasegawa N, Koyasu S, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 111th annual International Conference of American thoracic society.
  • 発表場所: デンバー（米国）
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Levels of Soluble Receptor for Advanced Glycation End Products (sRAGE) in Bronchoalveolar Lavage Fluid in Patients with Various Lung Diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamo T, Tasaka S, Tokuda Y, Asakura T, Suzuki S, Yagi K, Namkoong H, Fujiwara H, Nishimura T, Ishii M, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 111th annual International Conference of American thoracic society.
  • 発表場所: デンバー（米国）
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] 46.Asakura T, Ishii M, Funatsu Y, Yagi K, Namkoong H, Suzuki S, Kamo T, Asami T, Fujiwara F, 、Nishimura T, Tasaka S, Hasegawa N, Betsuyaku. Health-Related Quality of Life in 235 patients with Mycobacterium avium Complex Lung Disease in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Ishii M, Funatsu Y, Yagi K, Namkoong H, Suzuki S, Kamo T, Asami T, Fujiwara F, 、Nishimura T, Tasaka S, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 111th annual International Conference of American thoracic society.
  • 発表場所: デンバー（米国）
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] インフルエンザウイルス感染後肺炎球菌2次感染におけるヒストンセチル化の関与の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 八木一馬，石井誠，南宮湖，浅見貴弘，朝倉崇徳，鈴木翔二，藤原宏，西村知泰，加茂徹郎，田坂定智，長谷川直樹，別役智子．
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [学会発表] Clarithromycin expands CD11b+Gr-1+cells to amerliorlate post-influenza pneumococcal pneumonia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Yagi K, Asakura T, Shoji S, Kamo T, Tasaka S, Hasegawa N, Koyasu S, Betsuyaku T.
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-19