重症感染症の新たな治療戦略確立に向けたエピジェネティック制御機構の解明

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09580
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 石井 誠 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30317333)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: インフルエンザ / エピジェネティクス / HDAC阻害薬 / 肺炎球菌感染

研究実績の概要

エピジェネティクスとは、DNAの塩基配列の変化を伴わずに遺伝子発現・情報を調節する機構であり、これまでエピジェネティクスによる遺伝子制御機構は、発生学や腫瘍学などの分野での重要性は確立されているが 、近年では免疫学や感染症学の分野でもエピジェネティクスの重要性が報告されてきている。本研究では、インフルエンザ・肺炎球菌感染重複感染における、エピジェネティクス（ヒストンアセチル化やヒストンH3K27メチル化）の重要性を明らかにすることを目的として計画を立てた。H27年度はHDAC阻害薬のTSAを用いた検討を開始し、本年度(H28年度)も引き続き検討を行った。具体的には、インフルエンザウイルス50 pfuを点鼻感染後、７日目に肺炎球菌（血清型3）1x104　cfuを点鼻投与することで、インフルエンザ感染後2次性肺炎球菌感染を惹起した。このモデルにTSAを連日投与を行うと、生存率は有意に改善し、体重減少も抑制傾向であり、菌量も有意差はないが抑制傾向であった。また血清中IL-1bはTSA投与により有意に減少した。そして肺炎球菌感染48時間後の肺病理所見はTSA投与によっても明らかな改善は認めなかった。また肺胞洗浄液中の総タンパク量は変化を認めなかった。一方、肺炎球菌感染48時間後の肺内Natural killer(NK)細胞の比率が減少しており、TSAによる保護的効果に寄与している可能性が示唆された。以上、インフルエンザ・肺炎球菌感染重複感染モデルにおいて、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬であるTSAは保護的役割を有する事を示した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成28年度は、インフルエンザ感染誤肺炎球菌性肺炎マウスモデルを用いて、HDAC阻害薬であるTrichostatin A (TSA)の投与効果の検討を継続して、論文発表を行った。

今後の研究の推進方策

H29年後は、インフルエンザ感染誤肺炎球菌性肺炎マウスモデルを引き続き用いて、ヒストンアセチル化の役割に加え、ヒストンメチル化の役割を検討すべく、特にヒストンH3K27メチル基転位酵素Ezh2に着目して検討を加える予定である。

次年度使用額が生じた理由

購入予定であったELISAキットを次年度に購入予定としたため。

次年度使用額の使用計画

H29年度にELISAキットは購入予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Histone Deacetylase Inhibition Protects Mice against Lethal Post-Influenza Pneumococcal Infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Fujii H, Asami T, Suzuki S, Asakura T, Mizoguchi K, Kamo T, Tasaka S, Iwata S, Kunkel SL, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: Crit Care Med. 巻: 44(10) ページ: e980-987
  • DOI: 10.1097/CCM.0000000000001821
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics of pulmonary Mycobacterium scrofulaceum disease in 2001-2011: a case series and literature review. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Morino E, Ishii M, Namkoong H, Yagi K, Asakura T, Asami T, Fujiwara H, Uwamino Y, Nishimura T, Tasaka S, Betsuyaku T, Takasaki J, Iwata S, Hasegawa N.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 22(9) ページ: :611-616
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2016.06.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pneumothorax Associated with Nontuberculous Mycobacteria: A Retrospective Study of 69 Patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueyama M, Asakura T, Morimoto K, Namkoong H, Matsuda S, Osawa T, Ishii M, Hasegawa N, Kurashima K, Goto H.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore). 巻: 95(29) ページ: e4246.
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000004246.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrolide-resistant Mycobacterium avium complex –An analysis of 102 consecutive cases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto K, Namkoong H, Hasegawa N, Nakagawa T, Morino E, Shiraishi Y, Ogawa K, Izumi K, Takasaki J, Yoshiyama T, Hoshino Y, Matsuda S, Hayashi Y, Sasaki Y, Ishii M, Kurashima A, Nishimura T, Betsuyaku T, Goto H; Nontuberculous Mycobacteriosis Japan Research Consortium (NTM-JRC)
  • 雑誌名: Ann Am Thorac Soc. 巻: 13(11): ページ: 1904-1911
  • DOI: 10.1513/AnnalsATS.201604-246OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] . Pneumococcal Infection Aggravates Elastase-Induced Emphysema via MMP-12 Overexpression. (2016)
  • 著者名/発表者名: 25.Takahashi S, Ishii M #, Namkoong H, Hegab AE, Asami T, Yagi K, Sasaki M, Haraguchi M, Sato M, Kameyama N, Asakura T, Suzuki S, Tasaka S, Iwata S, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: J Infect Dis. 巻: 213(6): ページ: 1018-30
  • DOI: 10.1093/infdis/jiv527
  • 査読あり
• [学会発表] The Histone Deacetylase Inhibitor Trichostatin A Protects Mice Against Lethal Post-Influenza Pneumococcal Infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Asami T, Asakura T, Suzuki S, Fujiwara H, Nishimura T, Kamo T, Tasaka S, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 112th annual International Conference of American thoracic society. .
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-18
  • 国際学会
• [学会発表] 3-Deazaneplanocin A-an Inhibitor of Histone Methyltransferase Ezh2-Exacerbates Elastase-Induced Emphysema in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Ishii M, Namkoong H, Yagi K, Suzuki S, Tanosaki T, Kagawa S, Kamo T, Tasaka S, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 112th annual International Conference of American thoracic society.
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-18
  • 国際学会
• [学会発表] Obesity Worsens the Outcome of Influenza Virus Infection Via Impaired IFN -Beta Induction and Reduced Expressions of Antimicrobial Peptides in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Yagi K, Asakura T, Suzuki S, Kamata H, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 112th annual International Conference of American thoracic society.
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-18
  • 国際学会
• [学会発表] Critical Role of the Prostaglandin D2 Receptor CRTH2 in Acute Lung Injury Caused by Lipopolysaccharide (LPS)-Induced Shock in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Ishii M, Asami T, Namkoong H, Yagi K, Asakura T, Kamata H, Tasaka S, Kagawa S, Kamo T, Asano K, Nakamura M, Hirai H, Nagata K, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 112th annual International Conference of American thoracic society
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-18
  • 国際学会