重症感染症の新たな治療戦略確立に向けたエピジェネティック制御機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09580
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 石井 誠 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30317333)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: インフルエンザ / 肺炎球菌性肺炎 / エピジェネティクス / ヒストンメチル化 / Ezh2

研究実績の概要

H27-H28年度は、重症インフルエンザ感染後肺炎球菌感染マウスモデルを用いて、ヒストンアセチル化を介したエピジェネティック制御機構を解明すべく、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬であるTSAが保護的役割を有する事を示した。
H29年度は、もう一つの課題である、インフルエンザ感染後肺炎球菌感染における、ヒストンメチル化、とくにヒストンH3K27メチル化酵素Ezh2の役割に関して以下の検討を行った。ヒストンH3やH4のメチル化は、その修飾部位により転写活性への影響が異なり、ヒストンH3K27のメチル化は転写活性抑制性の修飾である。そしてEzh2はH3K27の特異的メチル基転移酵素であり、転写活性抑制性に働く。
本研究では、薬剤（タモキシフェン）誘導性にEzh2が全身の細胞でノックアウトされるEzh2 flox/flox ERT2-Creコンディショナルノックアウト(cKO)マウスとコントロールマウス(Ezh2 flox/floxマウス)を用いて、非致死量のインフルエンザウイルス(A/H1N1, PR8株) 5 pfuを点鼻感染後、７日目に臨床分離株である肺炎球菌（血清型3）1x10の4乗 cfuを点鼻投与することで、インフルエンザ感染後2次性肺炎球菌感染を惹起した。
その結果、Ezh2 cKOマウスでは、コントロ－ルマウスに比べ生存率が有意に低下した。また肺炎球菌感染24時間後の気管支肺胞洗浄(BAL)液中の総細胞数及びマクロファージ数がcKO 群で有意に上昇し、24時間後のBAL液中のIL-1βがEzh2 cKO群で有意に上昇した。
今後はさらに本モデルを用いてEzh2の保護的役割のメカニズムに関して検討していきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical characteristics of pulmonary Mycobacterium lentiflavum disease in adult patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi Kazuma、Morimoto Kozo、Ishii Makoto、Namkoong Ho、Okamori Satoshi、Asakura Takanori、Suzuki Shoji、Asami Takahiro、Uwamino Yoshifumi、Funatsu Yohei、Fujiwara Hiroshi、Kamata Hirofumi、Nishimura Tomoyasu、Betsuyaku Tomoko、Kurashima Atsuyuki、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: International Journal of Infectious Diseases 巻: 67 ページ: 65～69
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2017.12.001
• [雑誌論文] Natural history of Mycobacterium fortuitum pulmonary infection presenting with migratory infiltrates: a case report with microbiological analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamori Satoshi、Asakura Takanori、Nishimura Tomoyasu、Tamizu Eiko、Ishii Makoto、Yoshida Mitsunori、Fukano Hanako、Hayashi Yuichiro、Fujita Masaki、Hoshino Yoshihiko、Betsuyaku Tomoko、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 18 ページ: 1
  • DOI: 10.1186/s12879-017-2892-9
• [雑誌論文] Impact of cavity and infiltration on pulmonary function and health-related quality of life in Mycobacterium avium complex pulmonary disease: A 3-dimensional computed tomographic analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Yamada Y, Namkoong H, Suzuki S, Niijima Y, Kamata H, Yagi K, Okamori S, Sugiura H, Ishii M, Jinzaki M, Betsuyaku T, Hasegawa N.
  • 雑誌名: Respir Med 巻: 12 ページ: 9-16
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2017.03.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycoprotein Nanotube Traps Influenza Virus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuge S, Akiyama M, Ishii M, Namkoong H, Yagi K, Nakai Y, Adachi R, Komatsu T.
  • 雑誌名: Chem Lett 巻: 41(1) ページ: 95-97
• [雑誌論文] Long-term Outcome of Pulmonary Resection for Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Asakura Takanori、Hayakawa Nobutaka、Hasegawa Naoki、Namkoong Ho、Takeuchi Ken、Suzuki Shoji、Ishii Makoto、Betsuyaku Tomoko、Abe Yoshiaki、Ouchi Motofumi
  • 雑誌名: Clinical Infectious Diseases 巻: 65 ページ: 244～251
  • DOI: 10.1093/cid/cix274
• [雑誌論文] Effects of the common polymorphism in the human aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) gene on the lung (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Aoi、Hegab Ahmed E.、Jingtao Gao、Yamashita Shuji、Hizawa Nobuyuki、Sakamoto Tohru、Yamada Hideyasu、Suzuki Satoshi、Ishii Makoto、Namkoong Ho、Asakura Takanori、Ozaki Mari、Yasuda Hiroyuki、Hamamoto Junko、Kagawa Shizuko、Soejima Kenzo、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 18 ページ: 69
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0554-5
• [雑誌論文] The efficacy, safety, and feasibility of inhaled amikacin for the treatment of difficult-to-treat non-tuberculous mycobacterial lung diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagi Kazuma、Ishii Makoto、Namkoong Ho、Asami Takahiro、Iketani Osamu、Asakura Takanori、Suzuki Shoji、Sugiura Hiroaki、Yamada Yoshitake、Nishimura Tomoyasu、Fujiwara Hiroshi、Funatsu Yohei、Uwamino Yoshifumi、Kamo Tetsuro、Tasaka Sadatomo、Betsuyaku Tomoko、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 17 ページ: 558
  • DOI: 10.1186/s12879-017-2665-5
• [雑誌論文] Clinical and radiological characteristics of patients with late-onset severe restrictive lung defect after hematopoietic stem cell transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Namkoong Ho、Ishii Makoto、Mori Takehiko、Sugiura Hiroaki、Tasaka Sadatomo、Sakurai Masatoshi、Koda Yuya、Kato Jun、Hasegawa Naoki、Okamoto Shinichiro、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 17 ページ: 123
  • DOI: 10.1186/s12890-017-0466-7
• [雑誌論文] Impact of chronic Pseudomonas aeruginosa infection on health-related quality of life in Mycobacterium avium complex lung disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamata Hirofumi、Asakura Takanori、Suzuki Shoji、Namkoong Ho、Yagi Kazuma、Funatsu Yohei、Okamori Satoshi、Uno Shunsuke、Uwamino Yoshifumi、Fujiwara Hiroshi、Nishimura Tomoyasu、Ishii Makoto、Betsuyaku Tomoko、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 17 ページ: 198
  • DOI: 10.1186/s12890-017-0544-x
• [雑誌論文] Sternoclavicular joint osteomyelitis extending to lung abscess complicated by Staphylococcal infective endocarditis (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuzawa Keita、Asakura Takanori、Ishii Makoto、Yasuda Hiroyuki、Sugiura Hiroaki、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: IDCases 巻: 9 ページ: 36～37
  • DOI: 10.1016/j.idcr.2017.04.005
• [雑誌論文] Suspected accelerated disease progression after discontinuation of nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamori Satoshi、Asakura Takanori、Masuzawa Keita、Yasuda Hiroyuki、Kamata Hirofumi、Ishii Makoto、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: Medicine 巻: 96 ページ: e9081～e9081
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000009081
• [雑誌論文] Bilateral upper lobe Pneumocystis pneumonia during aerosolized pentamidine prophylaxis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohara Y、Asakura T、Ueda S、Yamada Y、Ishii M、Betsuyaku T
  • 雑誌名: QJM: An International Journal of Medicine 巻: 0 ページ: XX
  • DOI: 10.1093/qjmed/hcx233
• [学会発表] The Critical Role of a Disintegrin and Metalloprotease (ADAM) 10 During Severe Influenza Virus Infection In Vivo and In Vitro. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamori S, Ishii M, Asakura T, Suzuki S, Kamata H, Namkoong H, Yagi K, Kagawa S, Kamo T, Asami T, Horiuchi K, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 113th annual International Conference of American thoracic society.
  • 国際学会
• [学会発表] S1P Receptor Modulation Expands CD11b+Gr-1+ Cells and Inhibits Lymphocyte Infiltration in the Lungs and Ameliorate Murine Pulmonary Emphysema. (2017)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Ishii M, Namkoong H, Suzuki S, Kagawa S, Komiya T, Yagi K, Kamata H, Okamori S, Asami T, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 113th annual International Conference of American thoracic society.
  • 国際学会
• [学会発表] A Case of Cutis Laxa with Juvenile Emphysema Arising from Frameshift Mutations in Exon 30 of the Elastin Gene (ELN). (2017)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Yagi K, Chubachi S, Tsuji S, Kosaki K, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 113th annual International Conference of American thoracic society.
  • 国際学会
• [学会発表] Protective Role of a Disintegrin and Metalloprotease 17 (ADAM17) in Elastase-Induced Emphysema in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Ishii M, Asakura T, Namkoong H, Okamori S, Yagi K, Kamata H, Kagawa S, Horiuchi K, Hasegawa N, BetsuyakuT.
  • 学会等名: The 113th annual International Conference of American thoracic society.