ヘルペスウィルス再活性化誘因因子の同定

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09591
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 瀬尾 幸子 国立研究開発法人国立がん研究センター, その他部局等, 研究員 (60401121)
• 研究分担者: 塚崎 邦弘 国立研究開発法人国立がん研究センター, その他部局等, その他 (40274659)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ヘルペスウィルス / 造血幹細胞移植 / 日和見感染症 / ウィルス再活性化

研究実績の概要

ヒトヘルペスウィルスは初感染後、潜伏感染状態となるが、宿主の生理状態を反映して、時として再活性化を起こす。細胞やマウスを用いた研究によりウィルス側の再活性化に必要な遺伝子やシグナル伝達機構などは解明されてきているが、宿主側の要因に関しては、ストレス、サイトカイン、ホルモンなどの可能性が今までに細胞やマウス実験により示唆されているが、ヒトにおける明確な誘因因子は明らかにされていない。造血幹細胞移植後はヒトヘルペスウィルスに属するサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）およびヒトヘルペスウィルス６型（ＨＨＶ－６）が高頻度に再活性化を起こすことが知られており、時として重篤な感染症をひき起こす。また場合によっては致死的となる。このような重篤な感染症を避けるため、現在、移植後定期的に血中のウィルスモニタリングを行ない、早期に治療介入を行っているが、ＣＭＶ腸炎やＨＨＶ－６脳炎など、一部の疾患では血液中ウィルス量と感染症発症が相関しないこともあり、未だウィルス感染症は移植後の重篤な合併症となっているのが現状である。本研究では、ウィルス再活性化の機序を明らかにすることにより、ウィルス感染症予防につなげたいと考えている。
現在、私は自家造血幹細胞移植患者を対象として、移植前および移植後８０日まで週１回血液を採取し、ＣＭＶおよびＨＨＶ－６のモニタリング行って、再活性化した症例の集積を図っている。採取した血液は血清と細胞成分に分離し、以後の更なるデータ解析のため、凍結保存して、検体の集積も行っている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

倫理委員会申請に手間取ってしまった。私にとって新たな施設での研究であり、研究システムの構築に予想以上に時間を有した。
また、研究協力機関である虎の門病院での倫理委員会の申請が滞っており、同院からの検体が集まっていないので、さらに研究が遅れがちとなっている。

今後の研究の推進方策

自家移植の症例の蓄積を漏れなく進めていく。また研究協力機関が増やせないか、他の施設に協力要請も検討中である。
一方で症例蓄積中に、次のサイトカイン測定やRNA sequenceに関する実験のための基盤を作っておく。

次年度使用額が生じた理由

Ｈ２７年度の研究遂行がやや遅れており、Ｈ２７年度に行うはずであった研究が進んでいないため、次年度に研究費を回す必要がある。

次年度使用額の使用計画

現在蓄積している検体を用いて再活性化直前に優位に高い因子を同定をするため、ウィルス再活性化前後のサイトカイン、ホルモンの変化をLuminex あるいはELISAを用いて解析を行う予定であり、その検査費用として用いる。また、再活性化した症例に対して、再活性化前と再活性化時のの保存細胞を用いて、RNA-sequence(Illumina HiSeq2000使用予定)を行う予定であり、その試薬費等で使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of low-dose TBI on outcomes of reduced intensity conditioning allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for AML (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki J, Seo S, Kanamori H, Tanaka M, Fukuda T, Onizuka M, Kobayashi N, Kondo T, Sawa M, Uchida N, Iwato K, Ichinohe T, Atsuta Y, Yano S, Takami A
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 51 ページ: 604-606
  • DOI: 10.1038/bmt.2015.297
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GVHD after HLA-matched sibling BMT or PBSCT: Comparison of North American Caucasian and Japanese populations (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanda J, Brazauskas R, Hu Z, Kuwatsuka Y, Nagafuji K, Kanamori H, Kanda Y, Miyamura K, Murata M, Fukuda T, Sakamaki H, Kimura F, Seo S, Aljurf M, Yoshimi A, Milone G, Wood WA, Ustun C, Hashimi S, Pasquini M, Bonfim C, Dalal J, Hahn T, Atsuta Y, Saber W
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 22 ページ: 744-751
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.12.027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The incidence, mortality and timing of Pnuemocystis jiroveci pneumonia after hematopoietic cell transplantation: a CIBMTR analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Williams KM, Ahn KW, Chen M, Aljurf MD, Agwu AL, Chen AR, Walsh TJ, Szabolcs P, Boeckh MJ, Auletta JJ, Lindemans CA, Zanis-Neto J, Malvezzi M, , Lister J, de Toledo Codina JS, Sackey K, Chakrabarty JL, Ljungman P, Wingard JR, Seftel MD, Seo S, et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 51 ページ: 573-580
  • DOI: 10.1038/bmt.2015.316
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human metapneumovirus infections following hematopoietic cell transplantation: Factors associated with disease progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Seo S, Gooley TA, Kuypers JM, Stednick Z, Jerome KR, Englund JA, Boeckh M
  • 雑誌名: Clinical Infectious Diseases 巻: 62 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/cid/ciw284
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Incidentally-detected t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL1- positive clone developing into chronic phase chronic myeloid leukaemia after four years of dormancy (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Nakamura F, Taoka K, Satoh Y, Iizuka H, Masuda A, Seo S, Nannya Y, Yatomi Y, Kurokawa M
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 173 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/bjh.13804
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Allogeneic transplantation provides durable remission in a subset of DLBCL patients relapsing after autologous transplantation (2016)
  • 著者名/発表者名: Fenske T, Ahn KW, Graff TM, DiGilio A, Bashir Q, Kamble RT, Ayala R, Bacher U, Brammer JE, Cairo M, Chen A, Chen YB, Chhabara S, D’Souza A, Farooq U, Freytes C, Ganguly S, Hertzberg M, Inwards D, Jaglowski S, Kharfan-Dabaja MA, Lazarus HM, Nathan S, Pawarode A, Perales MA, Reddy N, Seo S, et al.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 173 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/bjh.14046
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduced Mortality of Cytomegalovirus Pneumonia After Hematopoietic Cell Transplantation Due to Antiviral Therapy and Changes in Transplantation Practices (2015)
  • 著者名/発表者名: Erard V, Guthrie KA, Seo S, Smith J, Huang M, Chien J, Flowers ME, Corey L, Boeckh M
  • 雑誌名: Clinical Infectious Diseases 巻: 61 ページ: 31-39
  • DOI: 10.1093/cid/civ215
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Idiopathic pneumonia syndrome after hematopoietic cell transplantation:evidence of occult infectious etiologies (2015)
  • 著者名/発表者名: Seo S, Renaud C, Kuypers JM, Chiu CY, Huang ML, Samayoa E, Xie H, Yu G, Fisher CE, Gooley TA, Miller S, Hackman RC, Myerson D, Sedlak RH, Kim YJ, Fukuda T, Fredricks DN, Madtes DK, Jerome KR, Boeckh M
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 ページ: 3789-3797
  • DOI: 10.1182/blood-2014-12-617035
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Contribution of chemotherapy mobilization to disease control in multiple myeloma treated with autologous hematopoietic cell transplantation (2015)
  • 著者名/発表者名: Uy GL, Costa LJ, Hari PN, Zhang MJ, Huang JX, Anderson KC, Bredeson CN, Callander NS, Cornell RF, Perez MA, Dispenzieri A, Freytes CO, Gale RP, Garfall A, Gertz MA, Gibson J, Hamadani M, Lazarus HM, Kalaycio ME, Kamble RT, Kharfan-Dabaja MA, Krishnan AY, Kumar SK, Kyle RA, Landau HJ, Lee CH, Maiolino A, et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 50 ページ: 1513-1518
  • DOI: 10.1038/bmt.2015.190
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 血液腫瘍内科における薬-薬連携 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小室雅人、望月伸夫、瀬尾幸子、松井礼子、成川研介、塚崎邦弘、齊藤真一郎
  • 学会等名: 第4回日本臨床腫瘍薬学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2016-03-12 – 2016-03-13
• [学会発表] 非血縁者間骨髄移植におけるドナー年齢の影響: JSHCTワーキンググループ研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 瀬尾幸子、諫田淳也、熱田由子、内田直之、大橋一輝、福田隆浩、高橋聡、小澤幸泰、鬼塚真仁、高梨美乃子、塚田信弘、加藤俊一、木村文彦、神田善伸、宮村耕一
  • 学会等名: 第38回日本造血幹細胞移植学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-03-03 – 2016-03-05
• [学会発表] Biomarkers for idiopathic pneumonia syndrome (IPS) after hematopoietic cell transplantation (HCT): Comparison with viral infectious pneumonia (2016)
  • 著者名/発表者名: Seo S, Yu J, Jenkins IC, Stevens-Ayers TL, Kuypers JM, Huang M, Leisenring WM, Jerome KR, Boeckh M, Paczesny S
  • 学会等名: 2016 BMT tandem meetings
  • 発表場所: Ｈａｗａｉｉ， Ｕ．Ｓ．Ａ．
  • 年月日: 2016-02-18 – 2016-02-22
  • 国際学会
• [学会発表] The impact of donor age on outcome after unrelated bone marrow transplantation: comparison with unrelated cord blood transplantation (2015)
  • 著者名/発表者名: Seo S, Kanda J, Atsuta Y, Uchida N, Ohashi K, Fukuda T, Takahashi S, Ozawa Y, Onizuka M, Takanashi M, Tsukada N, Kato S, Kimura F, Kanda Y, Miyamura K
  • 学会等名: The 57th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: Ｏｒｌａｎｄ， Ｕ．Ｓ．Ａ．
  • 年月日: 2015-12-05 – 2015-12-08
  • 国際学会
• [学会発表] Outcome of gastric diffuse large B-cell lymphoma and usefulness of PET-CT in detecting gastric lesion (2015)
  • 著者名/発表者名: Kadota T, Seo S, Nakagami Y, Fuse H, Ueda Y, Ishii G, Ito K, Yano T, Kaneko K, Tsukasaki K
  • 学会等名: The 57th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: Ｏｒｌａｎｄ， Ｕ．Ｓ．Ａ．
  • 年月日: 2015-12-05 – 2015-12-08
  • 国際学会
• [学会発表] Human metapneumovirus infections in hematopoietic cell transplant recipients: Seasonality and factors associated with progression to lower respiratory tract disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Seo S, Gooley TA, Kuypers JM, Stednick Z, Jerome KR, Englund JA, Boeckh M
  • 学会等名: The 20th Congress of APBMT
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2015-10-30 – 2015-11-01
  • 国際学会
• [学会発表] 胃びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の予後と胃病変診断におけるPETの有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門田智裕、瀬尾幸子、 中神佳宏、布施弘恵、 小濵知佐、石井源一郎、 岡村直香、伊藤國明、 根津雅彦、矢野友規、塚崎邦弘
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-31
• [学会発表] 単施設におけるMethotrexate関連リンパ増殖性疾患(MTX-associated lymphoproliferative disorders)19例と薬剤師の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口亜由美、松井礼子、岡村直香、瀬尾幸子、根津雅彦、伊藤國明、石井源一郎、斎藤真一郎、塚崎邦弘.
  • 学会等名: 第13回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-07-16 – 2015-07-18
• [学会発表] ステロイド単独療法で寛解したMTX中止抵抗性のMTX関連リンパ増殖性疾患の1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡村直香、山口亜由美、松井礼子、瀬尾幸子、根津雅彦、斎藤真一郎、伊藤國明、田丸淳一、石井源一郎、塚崎邦弘
  • 学会等名: 第55回リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-11
• [図書] Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation The 5th edition (2016)
  • 著者名/発表者名: Seo S, Boeckh M
  • 総ページ数: 1416
  • 出版者: Wiley-Blackwell