脳神経病変を標的とした成体リソゾーム病の新規遺伝子治療法の開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09604
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 三宅 紀子 日本医科大学, 医学部, テクニカルスタッフ (00421206)
• 研究分担者: 三宅 弘一 日本医科大学, 医学部, 准教授 (90267211)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: リソゾーム病 / アデノ随伴ウイルスベクター / 異染性白質ジストロフィー / 血液脳関門

研究実績の概要

リソゾーム酵素欠損症では、一般的に酵素補充療法の有効性が期待できるが神経変性を伴う疾患に対しては血液脳関門（BBB）の存在が大きな障害となり、有効な治療戦略が立てられていない。本研究では脳全体の広範な神経変性を伴う、異染性白質ジストロフィー（MLD）モデルとして、脳神経組織に対する長期の酵素補充療法が出来る革新的な治療法を検討している。本年度はBBBを通過可能な、self-complementary AAV (scAAV) ベクターによりMLD欠損酵素であるASAを発現させ、MLDのモデルマウスに投与を行い治療効果の検討を行った。scAAVベクター投与したモデルマウスでは脳内にADAの発現が認められ、行動実験においても改善を認めている。今後、長期にわたり経過観察を行い、行動の改善、安全性の検討を行っていく。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

MLDモ出るマウスにASA発現self-complementary AAVベクターの投与を行い、脳内にADAの発現が認められ、行動実験においても改善を認めている。

今後の研究の推進方策

今後、長期にわたり経過観察を行い、行動の改善、安全性の検討を行っていく。

次年度使用額が生じた理由

見積もりよりも安く物品購入が可能であった。

次年度使用額の使用計画

次年度のMLDモデルマウスの解析費用として使用予定。

研究成果

• [雑誌論文] Improved Intravitreal AAV-Mediated Inner Retinal Gene Transduction after Surgical Internal Limiting Membrane Peeling in Cynomolgus Monkeys (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Igarashi T, Miyake K, Kobayashi M, Yaguchi C, Iijima O, Yamazaki Y, Katakai Y, Miyake N, Kameya S, Shimada T, Takahashi H, Okada T.
  • 雑誌名: Mol Ther. 巻: 25 ページ: 296-302
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2016.10.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyrosine triple mutated AAV2-BDNF gene therapy in a rat model of transient IOP elevation (2016)
  • 著者名/発表者名: Igarashi T, Miyake K, Kobayashi M, Kameya S, Fujimoto C, Nakamoto K, Takahashi H, Igarashi T, Miyake N, Iijima O, Hirai Y, Shimada T, Okada T, Takahashi H.
  • 雑誌名: Mol Vis. 巻: 16 ページ: 816-826
  • 査読あり
• [学会発表] ssAAV vectors are able to pass through the BBB as same as dsAAV (2016)
  • 著者名/発表者名: Noriko Miyake, Koichi Miyake, Motoko Yamamoto, Takashi Shimada, Takashi Okada
  • 学会等名: The 22th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-30
• [学会発表] Successful treatment of neonatal metachromatic leukodystrophy model mice by low dose of self-complementary AAV type 9 vector expressing ASA (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Miyake K, Yamamoto M, Shimada T, Okada T
  • 学会等名: 19th Annual Meeting of the American Society of Gene & Cell Therapy
  • 発表場所: Washington DC)
  • 年月日: 2016-05-04 – 2016-05-07
  • 国際学会