研究課題
リソゾーム酵素欠損症では、一般的に酵素補充療法の有効性が期待できるが神経変性を伴う疾患に対しては血液脳関門（BBB）の存在が大きな障害となり、有効な治療戦略が立てられていない。本研究では脳全体の広範な神経変性を伴う、異染性白質ジストロフィー（MLD）をモデルとして、臨床応用を目的とし非侵襲的かつ安全で脳神経組織に対する長期の酵素補充療法が出来る革新的な治療法の開発を目的とする。今まで我々はsingle-strand Adeno-associated-virus (ssAAV) ベクターを使用していたが、治療用AAVベクターの改良として、よりBBBを通過可能な血清型９型のASA発現self-complementary AAV(scAAV9/ASA)ベクターを作製し、成体MLDモデルマウスにssAAV9/ASA もしくはscAAV9/ASAを静脈注射することで治療蛋白がBBBを通過し、治療効果があるか比較検討を行った。ssAAV9を静脈注射したものでは、脳内での治療蛋白の発現は確認することが出来なかったが、scAAV9を静脈注射したものでは、BBBを通過し脳内での治療蛋白の発現を確認することが出来た。また、行動実験、Alcian Blue染色によるスルファチドの蓄積の確認、 Thin-layer chromatography assayによるスルファチドの定量を行ったところ、scAAV9/ASAを使用することで、長期に治療蛋白が脳内で発現する事を確認し、脳内での蓄積物質も優位に抑制されていた。行動実験においても優位に改善が認められ、成体マウスで神経症状を抑えることに成功した。これらの結果よりscAAV、血清型９を用いることで、成体での脳組織の治療法が可能になり、リソゾーム病のみならず、ALS、アルツハイマー病などの様々な脳神経病変を伴う疾患に応用が可能なると示唆された。
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