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自閉症スペクトラムを示す遺伝性疾患アンジェルマン症候群（以下AS）の脳機能障害のメカニズムおよび治療法は確立していない。申請者は前年度までに、ASモデルマウスで認知機能に大きな役割をもつ海馬CA1錐体細胞におけるGABA持続抑制はASモデルマウスで有意に低下していること、一方で海馬・皮質に信号入力を投射する基底核・視床の神経細胞では、GABA持続抑制に異常はないことを明らかにした。本年度は、減弱しているGABA持続抑制を薬理的に増強させることがAS患者における認知機能障害・てんかんの改善に有効であることを検証する目的に、まずAS患者でみられる認知機能障害・てんかんをモデルマウスで評価する系をたちあげた。マウスの認知機能を評価する行動実験（新奇物体認識試験）、海馬急性スライスでの細胞外記録による興奮性シナプス後電位長期増強反応（LTP）、マウス脳波の３つの実験系において、ASマウスで有意に異常を認めることを明らかにした。GABA持続抑制を特異的に増強させるガボキサドールがASモデルマウスの神経機能障害を改善させるかを検討したが、予想に反して症状の改善は認められなかった。ガボキサドールは脳全体のGABA持続抑制を増強させるため、これらの結果は海馬・皮質における持続抑制の減弱そのものが脳機能障害の原因ではなく、むしろ海馬・皮質‐基底核・視床間のGABA持続抑制不均等が病態生理として重要であることを示唆している。今後、最近開発された海馬・皮質特異的にGABA持続抑制を増強させる薬剤を用いて、本課題で示した脳領域間での持続抑制不均等を是正させることがASの治療に有効である可能性を検証する予定である。
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