Pten変異マウスを用いた新しいてんかん病理・治療モデルの確立

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09624
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 酒井 康成 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10380396)
• 研究分担者: 中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: Pten / Pomc / ノックアウトマウス / てんかん / 自閉症 / 分子経路 / PI3K-AKT-mTOR / Crh-ACTH軸

研究実績の概要

PI3K-AKT-mTOR経路は、てんかんおよび自閉症フェノタイプいずれにも関与する共通の分子経路である。Phosphatase tensin homolog (Pten)は本経路を負に調節する重要な脂質脱リン酸酵素であり、その突然変異により、多発腫瘍を特徴とするPten過誤腫症候群の他、自閉症、てんかんといった神経学的徴候を引き起こすことが知られている。我々は、Pomc陽性ニューロン特異的にPtenを欠失させたコンディショナル・ノックアウトマウスを作製し、その神経学的フェノタイプを観察した。本マウスは生後8-9週目に全身けいれんを自然発症し、11週目までに全て死亡した。生化学、顕微鏡学的観察結果を通じて、本マウスの海馬歯状回は、年齢依存的に肥大・変形し、またけいれんに先立って海馬における興奮抑制およびCrh-Pomc (ACTH)バランスが破綻していることを明らかにした。ビデオモニター下での脳波測定では、海馬起源と考えられるてんかん性放電を捕捉した。mTOR阻害薬ラパマイシンの投与により、けいれん症状は軽減し、これらの分子フェノタイプも正常化することを確認した。本マウスは脳内限定的な領域でPtenを欠損しても、難治性てんかんを発症すること、AKT-mTOR経路とCrh-ACTH軸との機能的関連性を初めて示した研究である。AKT-mTO経路の過剰活性化は、大脳皮質異形成を来たすこと知られており、難治性てんかんの分子病理と新しい治療法の確立に有用である。以上の結果を英文誌に報告した(Matsushita Y., Sci Rep 2016)

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial dysfunction in dopaminergic neurons differentiated from exfoliated deciduous tooth-derived pulp stem cells of a child with Rett syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirofuji S, Hirofuji Y, Kato H, Masuda K, Yamaza H, Sato H, Takayama F, Torio M, Sakai Y,Ohga S, Taguchi T, Nonaka K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 498 ページ: 898-904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early-onset epileptic encephalopathy and severe developmental delay in an association with de novo double mutations in NF1 and MAGEL2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Akamine S, Sagata N, Sakai Y, Kato TA, Nakahara T, Matsushita Y, Togao O, Hiwatashi, A, Sanefuji, M, Ishizaki Y, Torisu H, Saitsu H, Matsumoto N, Hara T, Sawa A, Kano S, Furue M, Kanba S, Shaw CA, Ohga S.
  • 雑誌名: Epilepsia Open 巻: 3 ページ: 81-85
  • DOI: https://doi.org/10.1002/epi4.12085
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effective Shunt Closure for Pulmonary Hypertension and Liver Dysfunction in Congenital Portosystemic Venous Shunt (2017)
  • 著者名/発表者名: Uike K, Nagata H, Hirata Y, Yamamura K, Terashi E, Matsuura T, Morihana E, Ohkubo K, Ishii K, Sakai Y, Taguchi T, OhgaS
  • 雑誌名: Pediatr Pulmonol 巻: 53 ページ: 505-511
  • DOI: https://doi.org/10.1002/ppul.23944
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sustained endocrine profiles of a girl with WAGR syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Sakai Y, Matsushita Y, Ohkubo, K, Koga Y, Akamine S, Torio M, Ishizaki Y, Sanefuji M, Torisu H, Shaw CA, Kagami M, Hara T, Ohga S
  • 雑誌名: BMC Med Genet 巻: 18 ページ: 13905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysregulated gene expressions of MEX3D, FOS and BCL2 in human induced-neuronal (iN) cells from NF1 patients: a pilot study (2017)
  • 著者名/発表者名: Sagata N, Kato TA, Kano S, Ohgidani M, Shimokawa N, Sato-Kasai M, Hayakawa K, Kuwano N, Wilson AM, Ishizuka K, Kato S, Nakahara T, Nakahara-Kido M, Setoyama D, Sakai Y, Ohga S, Furue M, Sawa A, Kanba S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 13905
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calcineurin inhibitors exacerbate coronary arteritis via the MyD88 signaling pathway in a murine model of Kawasaki disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Motomura Y, Tanaka T, Kanno S, Yano T, Onimaru M, himoyama A, Nishio H, Sakai Y, Oh-hora M, Hara H, Fukase K, Takada H, Masuda S, Ohga S, Yamasaki S, Hara T
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 190 ページ: 54-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in genes encoding polycomb repressive complex 2 subunits cause Weaver syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Imagawa E, Higashimoto K, Sakai Y, Numakura C, Okamoto N, Matsunaga S, Ryo A, Sato Y, Sanefuji M, Ihara K, Takada Y, Nishimura G, Saitsu H, Mizuguchi T, Miyatake S, Nakashima M, Miyake N, Soejima H, Matsumoto N
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 38 ページ: 637-648
  • 査読あり