研究課題/領域番号 |
15K09627
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研究機関 | 国際医療福祉大学 |
研究代表者 |
水野 晴夫 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (70363942)
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研究分担者 |
齋藤 伸治 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00281824)
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研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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キーワード | ゴナドトロピン分泌低下症 / hCG-rhFSH治療 / テストステロン治療 |
研究実績の概要 |
研究の目的は、先天性ゴナドトロピン分泌不全症の男性の遺伝子異常を確定した正確な診断に基づき、精子形成に有利な治療法を検討することにある。Ion Torrent PGMによる48遺伝子のターゲット遺伝子解析を行った症例は55例に達しているが、まだ、思春期に到達していない患者も含まれている。現状で遺伝子異常が特定でき、現在治療中の最年長男性患者が23歳となっており、今後の妊孕性の有無について経過観察を行っている状況である。とりあえずは、先天性ゴナドトロピン分泌不全症の網羅的解析により、その遺伝子型と表現型を記載した論文を発表した(Aoyama K et al., J Pediatr Endocrinol Metab. 2017)。 当初の研究実施計画では、あくまで遺伝子型による違いによって、どのような治療プロトコールが最も妊孕性獲得に有利かを検討することにある。その前段階として、先天性ゴナドトロピン分泌不全症では、従来のhCG単独投与のみでは精巣容積の増大やテストステロン上昇も認めない症例が多い現状の中、まずはゴナドトロピン治療に対して、精巣の発育、テストステロン分泌を認めるかどうかを検討している。Kallmann症候群の表現型で、hCG単独投与で精巣発育を認めた症例(CHD7変異例)、rhFSH先行投与後にhCG+rhFSH投与で初めて精巣発育を認めた2症例(FGFR1変異例、遺伝子変異が同定できていない例)、またrhFSH先行投与を行っても精巣が反応しない症例(遺伝子変異が同定できていない例)など、徐々に治療への反応性のデータが蓄積されつつある。ただし、遺伝子異常と治療に対する精巣の反応についての傾向を検討するまでには至っていない。現状では、ゴナドトロピン治療に対する反応性の個人差が多いことのみが示唆される。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
蓄積した症例の網羅的遺伝子解析は順調に進んでいる。その結果、Ion Torrent PGMによる48遺伝子のターゲット遺伝子解析で、遺伝子変異が同定できたのは約2/3に留まった。また、ターゲット遺伝子解析で異常がみつからなかった症例ではは、トリオ解析を前提としたTruSightOneシーケンスパネル解析を行ったが、実際には、Kabuki症候群の原因遺伝子として知られているKMT2Dに変異が同定された1例のみに留まり(Sakata S et.al., Front Genet. 2017)、単独型ゴナドトロピン分泌低下症の原因となる新規遺伝子の発見には至っていない。また、研究年数を経るにつれ、思春期年齢に達する症例、治療を開始した症例は増えてきているものの、治療の効果を評価するまでには至っておらず、現状では今後のさらなる検討が必要な状況にある。
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今後の研究の推進方策 |
遺伝子解析で正確な診断を行った症例の治療経過が集積されてきている。精子形成までの評価は難しいにしても、まずは、ゴナドトロピン治療の組み合わせによる違いにより、精巣容積の増大や、テストステロン産生がどのような傾向を示したかについては、中間的にでもデータをまとめることが可能な状況にはなっている。これらの臨床的データをまとめて、遺伝子型との比較を行い、学会発表や論文投稿などにより発表していく。また、新規症例の集積は平行して進めていき、当初の研究実施計画通り、Ion Torrent PGMによるターゲット遺伝子解析、異常が同定できない場合には、TruSightOneシーケンスパネル解析、外注による全エクソーム解析を行い、新規の病原性を持つ遺伝子・変異の候補が見つかれば、in vitro、in vivoでの機能解析により、病原性の有無について検索を行う予定である。
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次年度使用額が生じた理由 |
先天性ゴナドトロピン分泌不全症の症例集積は順調であったものの、Ion Torrent PGMを用いた48遺伝子にターゲットを絞った解析では、約1/3に遺伝子異常が同定されなかった。また、TruSightOneシーケンスパネルによる解析も症例数を増やしたが、異常が検出できたのは、すでにKabuki症候群の原因遺伝子として報告されているKMT2D遺伝子異常のみで、先天性ゴナドトロピン分泌不全症の新規責任遺伝子の同定にまで至らなかったこともあり、機能解析に予定していた消耗品の購入を一旦見合わせることになった。ただ、現状でもまだTruSightOneシーケンスパネルによる解析が未施行である症例、当初の研究実施計画通り、全エクソーム解析を外注するべき検体が絞りこまれている。新規原因遺伝子・変異が見つかった際の機能解析、病原性の有無の検討に関しても、次年度使用額の使用を見込んでいる。また、研究成果発表のための学会発表・論文投稿にも使用していく予定である。
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