研究課題
てんかん性脳症に対する既存の治療は不十分と言わざるを得ず、発達予後を改善するには病態に基づいた新規治療の開発が必要である。近年、遺伝子解析技術の進歩により、単一遺伝子異常によるてんかん性脳症が同定されるようになった。遺伝子異常がもたらす神経細胞機能障害はてんかん性脳症の病態解明の手掛かりとなり、治療標的となりうる。申請者らはこれまでの研究でSTXBP1遺伝子変異を有するてんかん性脳症患者から樹立したiPS細胞を神経細胞に分化誘導する系を確立している。この細胞モデルを用いて、本年度は以下の点を明らかにした。STXBP1変異をもつ細胞は、対照と比較してsyntaxin-1蛋白の発現が有意に低下していた。さらに免疫染色により変異細胞ではsyntaxin-1の局在が変化している（細胞膜／細胞質比が対照に比して有意に低下している）ことを明らかにした。また変異細胞は神経突起の伸長が対照に比して有意に低下していることを明らかにした。syntaxin-1は電位依存性カリウムチャネルに結合し、神経細胞の興奮性を調整しているため、syntaxin-1の発現低下と細胞内局在変化は、てんかんの病態となっている可能性が高い。syntaxin-1発現の正常化はてんかん性脳症の新たな治療標的となる可能性が示唆された。
2: おおむね順調に進展している
ヒトiPS細胞神経分化系を用いて、STXBP1遺伝子変異によるてんかん性脳症の病態の一部を解明し、論文報告した。
in vitroでは今回明らかとしたsyntaxin-1の発現異常を正常化させる化合物を探索し、さらに、in vivoモデルの作製に着手する。また、別の遺伝子変異を有するてんかん性脳症においてもiPS細胞を用いた細胞モデルでの病態解明を目指す。
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Epilepsia
巻: 57 ページ: e81-e86
10.1111/epi.13338
