研究課題
てんかん性脳症に対する既存の治療は不十分と言わざるを得ず、発達予後を改善するには病態に基づいた新規治療の開発が必要である。申請者らは前年度までに代表的なてんかん性脳症である2疾患（大田原症候群、Dravet症候群）において患者由来iPS細胞を用いて病態の一部を解明した。STXBP1変異による大田原症候群ではsyntaxin-1蛋白の発現が低下し、局在の異常が生じることを明らかにした。また、SCN1A変異によるDravet症候群ではチロシン水酸化酵素の発現上昇によるドパミン合成亢進が生じていることを明らかにした。これらの細胞表現型をin vitroで改善する化合物は発達予後を改善させる新規治療となる可能性がある。今年度はin vitroでの薬効評価に向けて、遺伝背景を同じくした対照細胞の作成および効率のよい分化誘導法の確立を目指して研究を行った。樹立した患者由来iPS細胞が有するヘテロ点変異をCRISPR/Cas9システムを用いたゲノム編集により野生型に修復した細胞を作製し、クローニングを行った。これにより同じ遺伝背景をもつ細胞間での比較検討が可能となり、正確な薬効評価が可能となった。また、新たな分化誘導法としてiPS細胞にテトラサイクリン誘導系を用いて分化誘導因子を強制発現させる手法の確立を目指した。近日中に興奮性および抑制性神経細胞のそれぞれを安定的・高効率に得る系が確立する見込みである。今後はこれらを用いることによりin vitroでの薬効評価を効率的に行うことが可能となる。
すべて 2017
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Clinical Genetics
巻: 93 ページ: 368～373
10.1111/cge.13067
