| 研究課題/領域番号 |
15K09663
|
|---|
| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
|---|
研究代表者 |
野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50326328)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| キーワード | 血液凝固 / 第VIII因子 / 活性化第VII因子 / トロンビン / 結合領域 / 組織因子 |
|---|
| 研究実績の概要 |
血液凝固第Ⅷ因子(FVIII)は、欠乏では重篤出血(血友病A)、逆に増加では血栓形成を惹起するため、血栓制御において極めて重要な役割を担っている。ゆえに、FVIIIを中心とする凝固血栓形成やその抑制機序の解明は、血友病Aの止血治療戦略の確立と血栓形成病態に応じた抗血栓凝固療法の発展に寄与する。この１年について次のFVIII活性化/不活化機構の新知見を得た。
1. 内因系関連FVIII-トロンビン制御軸：凝固反応増幅にはトロンビンのFVIII活性化ならびに開裂は必須である。この1年でArg372開裂を制御するFVIII A1ドメイン上のトロンビン結合部位をより限局化することに成功した。この結合領域は以前から合成ペプチドを用いた実験からA1ドメイン酸性領域含有340-350、なかでも346Tyrとその周辺の集結した酸性残基が重要と報告してきたが、BHK細胞を用いたFVIII変異体を当科で初めて作製した。その数種類の作製したFVIII変異体を用いた実験から、残基346-349がその結合責任領域であることが明らかになった。
2. 外因系関連FVIII-組織因子(TF)制御軸：すでに我々はFVIIa惹起FVIII活性化が凝固初期相早期に発動することは報告してきた。さらに研究を進展させて、凝固初期相でのFVIII-FVIa/TF軸において、① TF依存性にFVIIaによるFVIIIを活性化させてintrinsic Xaseを発動させる機序、② FVIIa-FXでextrinsic Xaが発動する機序、さらに③ FVIIa非依存性にFVIII-TF結合から内因系Xaseが発動してFXa生成を促進することが明らかになった。この系にはVon Willebrand因子や生理的凝固抑制因子のTFPIの存在によっても起こりうることが明らかになった。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初計画した実験計画について、①FVIII-thrombin制御軸、②FVIII-FVIIa制御軸に関しては十分の成果は出ている。しかし、FVIII制御機構における白血球由来炎症因子の関与の研究は、現在進行中である。
|
| 今後の研究の推進方策 |
現在まで、順調に進んでいるFVIII-トロンビン制御については、Arg1689に関連する結合部位の道程を変異体を作成して道程する。②のFVIII-FVIIa制御については、FVIIaのFVIII結合部位の最終同定を行なっていく予定である。③の炎症制御は引き続き実験を進めていき、結果を題していく。さらに④全血凝固能評価も同時に進めていく予定である。
|
