早期に発症する遺伝性不整脈の遺伝子型と臨床的表現型の関連の検討及び治療法の確立

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09680
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 堀米 仁志 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50241823)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 遺伝性不整脈 / 先天性QT延長症候群 / 遺伝子型 / 心電図 / 独立成分分析 / 主成分分析

研究実績の概要

小児循環器科医師が所属する茨城県内および他県の病院で先天性QT延長症候群（LQTS）・その他の遺伝性不整脈または心筋症と診断された小児例を対象として、次世代シークエンサーを用いて既知の遺伝子変異のスクリーニング検査を継続した。H29年度末までに50例の不整脈症例（LQTS 37例、その他の不整脈13例）、心臓突然死症例3例、心筋症11例の計64例の解析を行った。その結果、LQTSでは頻度の高いLQT1～LQT3の他に、心房心筋症を伴う洞不全症候群でSCN5A遺伝子変異が検出されたLQT3症例や、合指症・自閉症など典型的な症状がなくCACNA1C遺伝子変異が検出されたLQT8家系など、世界的にみても価値のある遺伝性不整脈の新たな変異を発見した。
新しい高精度心電計（周波数2,000ヘルツのサンプリングが可能）を用いた波形解析の研究領域では、複数タイプのLQTS計56例（LQT1: 22, LQT2: 7, LQT3: 14, LQT7: 13例）を対象として、独立成分分析法(ICA)と主成分分析法(PCA)を用いてT波形態（再分極過程）の不均一性を評価した。その結果、T波を構成する独立成分の数は健常群では全例4個であったのに対してLQTSではいずれも5～7個検出されるという知見が得られた。また、PCA比は健常群に比べてLQTS（特にLQT2）で高値を示した。PCA比はIC数と有意に相関し、両指標が再分極過程の不均一性を表わすことを示唆していた。以上からこれらのT波形態の指標はLQTS診断とタイプの鑑別に有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Standard Values and Characteristics of Electrocardiographic Findings in Children and Adolescents (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga M, Iwamoto M, Horigome H, Sumitomo N, Ushinohama H, Izumida N, Tauchi N, Yoneyama T, Abe K, Nagashima M
  • 雑誌名: Circ J 巻: 82(3) ページ: 831-839
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【適切な学校心臓検診 見逃してはいけないポイントと管理】不整脈 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀米仁志
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: 4898 ページ: 24-31
• [雑誌論文] 乳児期発症先天性QT延長症候群（LQTS）と乳児突然死症候群にみられるLQTS関連遺伝子変異の比較 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀米仁志、吉永正夫
  • 雑誌名: 循環器専門医 巻: 26 ページ: 64-69
• [雑誌論文] 新生児医療 最新トピックNEXT(no.11) 胎児心磁図 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤愛章、堀米仁志
  • 雑誌名: Neonatal Care 巻: 31(2) ページ: 152
• [雑誌論文] Global and Regional Right Ventricular Function Assessed by Novel Three-Dimensional Speckle-Tracking Echocardiography (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizu T, Seo Y, Atsumi A, Tanaka YO, Yamamoto M, Machino-Ohtsuka T, Horigome H, Aonuma K, Kawakami Y
  • 雑誌名: J Am Soc Echocardiogr 巻: 30(12) ページ: 1203-1213
  • DOI: 10.1016/j.echo.2017.08.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Catheter Ablation Targeting the Trigger Beats in Inherited Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneshiro T, Nogami A, Kato Y, Kuroki K, Komatsu Y, Tada H, Sekiguchi Y, Horigome H, Aonuma K
  • 雑誌名: JACC: Clinical Electrophysiology 巻: 3(9) ページ: 1062-1063
  • DOI: 10.1016/j.jacep.2017.04.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antenatal antiarrhythmic treatment for fetal tachyarrhythmias: a study protocol for a prospective multicentre trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Maeno Y, Sago H, Inamura N, Yasukochi S, Kawataki M, Horigome H, Yoda H, Taketazu M, Shozu M, Nii M, Hagiwara A, Kato H, Shimizu W, Shiraishi I, Sakaguchi H, Ueda K, Katsuragi S, Ikeda T, Yamamoto H, Hamasaki T; Japan Fetal Arrhythmia Group
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 7(8) ページ: e016597
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2017-016597
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of intrauterine treatment on fetal tachycardia: a nationwide survey in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Maeno Y, Miyoshi T, Inamura N, Kawataki M, Taketazu M, Nii M, Hagiwara A, Horigome H, Shozu M, Shimizu W, Yasukochi S, Yoda H, Shiraishi I, Sakaguchi H, Katsuragi S, Sago H, Ikeda T; on behalf of Japan Fetal Arrhythmia Group
  • 雑誌名: J Matern Fetal Neonatal Med 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1080/14767058.2017.1350159
  • 査読あり
• [雑誌論文] 手掌多汗症と先天性QT延長症候群の合併患者に対する交感神経遮断術の意義(Meaning of Sympathectomy for Patients with Palmar Hyperhidrosis and Congenital Long QT Syndrome) (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀米仁志
  • 雑誌名: 日本小児循環器学会雑誌 巻: 33(4) ページ: 332-334
  • DOI: 10.9794/jspccs.33.332
• [雑誌論文] Prenatal Diagnosis of Atrioventricular Block and QT Interval Prolongation by Fetal Magnetocardiography in a Fetus with Trisomy 18 and SCN5A R1193Q Variant (2017)
  • 著者名/発表者名: Lin L, Takahashi-Igari M, Kato Y, Nozaki Y, Obata M, Hamada H, Horigome H
  • 雑誌名: Case Rep Pediatr 巻: 2017 ページ: 6570465
  • DOI: 10.1155/2017/6570465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【心磁図による胎児不整脈の出生前診断】心磁図による胎児不整脈診断の実際 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野崎良寛、堀米仁志
  • 雑誌名: Fetal & Neonatal Medicine 巻: 9(2) ページ: 68-72
• [雑誌論文] 【胎児診断・治療の最前線】 胎児診断 胎児心磁図 胎児不整脈の診断を中心に (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 立申、堀米仁志
  • 雑誌名: 周産期医学 巻: 47(4) ページ: 495-500
• [学会発表] Targeted Genetic Analysis for Patients with Left Ventricular Dysfunction Complicated with Arrhythmias Using Next-generation Sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakoshi N, Isaka Y, Lin L, Xu D, Yamasaki H, Yamamoto M, Kuroki K, MachinoT, Yui Y, Sekiguchi Y, Ishizu T, Seo Y, Horigome H, Aonuma K, Nogami A
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 筑波大学病院における心臓磁気計測（心磁図）の臨床応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲葉 武、中澤陽子、吉田健太郎、加藤愛章、神鳥明彦、緒方邦臣、服部 愛、木村泰三、星 智也、石津智子、瀬尾由広、佐藤 明、関口幸夫、野上昭彦、渡邉重行、堀米仁志、川上 康、青沼和隆
  • 学会等名: つくば医工連携フォーラム2018
• [学会発表] 心磁計の胎児不整脈への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野崎良寛、加藤愛章、林 立申、高橋実穂、緒方邦臣、神鳥明彦、堀米仁志
  • 学会等名: つくば医工連携フォーラム2018
• [学会発表] 難治性心室頻拍に対し経皮的心外膜アプローチによりO-44アブレーションを施行した15歳男児例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢野悠介、加藤愛章、野上昭彦、関口幸夫、小松雄樹、野崎良寛、林 立申、高橋実穂、村上 卓、青沼和隆、堀米仁志
  • 学会等名: 第22回日本小児心電学会学術集会
• [学会発表] SLE治療薬ヒドロキシクロロキンによる新生児ループスの再発抑制：オンライン診療システムを活用した医師主導臨床試験（J-PATCH） (2017)
  • 著者名/発表者名: 横川直人、三浦 大、住友直文、森川和彦、金子徹治、後藤美賀子、村島温子、杉井章二、前野泰樹、堀米仁志、澁谷和彦
  • 学会等名: 第22回日本小児心電学会学術集会
• [学会発表] QT延長症例におけるQT時間自動計測のピットフォール (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀米仁志、泉田直己、住友直方、牛ノ濱大也、田内宣生、岩本眞理、吉永正夫、長嶋正實；小児心電図研究委員会
  • 学会等名: 第22回日本小児心電学会学術集会
• [学会発表] Age Dependent Changes of T Wave Polarity in Japanese School Children (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Izumida N, Iwamoto M, Horigome H, Ushinohama H, Sumitomo N, Tauchi N, Abe K, Yoshinaga M, Nagashima M
  • 学会等名: 第64回日本不整脈心電学会学術大会／The 10th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
  • 国際学会
• [学会発表] Characteristics and Reference Values of Electrocardiographic Findings in Children and Adolescents (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto M, Yoshinaga M, Horigome H, Sumitomo N, Ushinohama H, Izumida N, Tauchi N, Yoneyama T, Abe K, Nagashima M
  • 学会等名: 第64回日本不整脈心電学会学術大会／The 10th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
  • 国際学会
• [学会発表] Neonatal Arrhythmias: Beware the Channelopathy; Risks for Sudden Cardiac Death (2017)
  • 著者名/発表者名: Horigome H
  • 学会等名: the 7th World Congress of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery（WCPCCS）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Timothy症候群の表現型を呈さないCACNA1C遺伝子の新規変異(R860Q)を認めたQT延長症候群の1家系 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 立申、村上 卓、塩野淳子、村越伸行、堀米仁志
  • 学会等名: 第53回日本小児循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] 新生児・乳児期に発症する基礎疾患のない心房粗動の予後 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塩野淳子、林 立申、村上 卓、堀米 仁志
  • 学会等名: 第53回日本小児循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] 学校心臓検診において心電図波高は過小評価されている可能性がある (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤愛章、堀米仁志、吉永正夫、住友直方、泉田直己、岩本眞理、牛ノ濱大也、田内宜生、檜垣高史、阿部勝巳、長嶋正實
  • 学会等名: 第53回日本小児循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] 小児心電図基準値作成に関する研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉永正夫、泉田直己、岩本眞理、牛ノ濱大也、住友直方、田内宣生、堀米仁志、阿部勝已、長嶋正實
  • 学会等名: 第53回日本小児循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Marked Early Repolarization with Age in Boys (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto M, Yoshinaga M, Izumida N, Nagashima M, Tauchi N, Sumitomo N, Ushinohama H, Horigome H, Abe K
  • 学会等名: Heart ryhthm 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Sick sinus syndrome caused by HCN4 mutations shows early onset and frequent association with atrial fibrillation and left ventricular non-compaction (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Ohno S, Murakami T, Yoshida K, Fukuoka T, Mishima H, Kimoto H, Aiba T, Nogami A, Sumitomo N, Shimizu W, Horigome H, Yoshiura K, Horie M, Makita N
  • 学会等名: Heart ryhthm 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Screening Japanese School Children for Cardiovascular Disease: Establishing Reference Values of p/QRS Waves on Electrocardiograms for 48,000 Children (2017)
  • 著者名/発表者名: Horigome H, Nagashima M, Yoshinaga M, Sumitomo N, Tauchi N, Izumida N, Iwamoto M, Ushinohama H, Kato Y, Abe K
  • 学会等名: Heart ryhthm 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Mexiletine Infusion Challenge Test for Neonatal Long QT Syndrome with 2:1 Atrioventricular Block (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuwaki K, Kato Y, Lin L, Nozaki Y, Ishikawa N, Takahashi-Igari M, Horigome H
  • 学会等名: Heart ryhthm 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 基礎心疾患のある小中学生の院外心肺停止例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塩野淳子、日向彩子、石川伸行、村上 卓、堀米仁志
  • 学会等名: 第120回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] SCN5A多型を合併し、QT延長を呈したGitelman症候群の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 立申、村上 卓、塩野 淳子、中村 伸彦、泉 維昌、堀米 仁志
  • 学会等名: 第120回日本小児科学会学術集会