カテコラミン感受性多型性心室頻拍の効率的な診断・治療法の確立

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09689
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 大野 聖子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025)
• 研究分担者: 堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90183938)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: カテコラミン誘発性多形成心室頻拍 / RYR2 / 遺伝子変異

研究実績の概要

カテコラミン誘発性多形性心室頻拍（Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tathycardia, CPVT）は、若年者に運動や精神的興奮を契機として、多形性心室頻拍から心停止をきたす遺伝性の疾患である。類縁疾患の先天性QT延長症候群（Long QT syndrome)とは異なり、安静時心電図では異常を示さず、 診断の困難な疾患である。唯一の安静時心電図の特徴として比較的徐脈を呈することがあるため、学校検診で徐脈傾向を呈した児童に対して運動負荷試験を実施ししたが、疾患頻度が1万人に1人程度であるため、CPVT患者の同定はできなかった。
CPVTの主要な原因は心臓リアノジンチャネルをコードするRYR2の変異である。そのため、CPVTが疑われる患者121人に対してRYR2のスクリーニングを実施し、RYR2変異を61人に同定した。さらに新規に報告されたCPVTの原因遺伝子についても解析を進め、CALM1およびCALM2にそれぞれ1つずつの変異を同定した。
CPVTは遺伝性の疾患と考えられるため、運動時に心停止を来したとしても疑われないことがある。しかし遺伝子診断を実施していると、新規突然変異が非常に多い。そこで、発端者である子供と両親の遺伝子解析を行った26家系について調べたところ、実に17家系において、同定された変異は新規突然変異であった。
また心肺停止した患者で蘇生後の心電図ではQT延長を呈することが多いため、CPVTがLQTSと誤診されていることがある。そのため、LQTSと診断されていた運動時・興奮時に症状を呈しLQTSと診断されている患者136人についてもRYR2の解析を行ったところ、20人にRYR2変異が同定された。
これらの結果から、RYR2の遺伝子診断がCPVTの診断には不可欠である。

研究成果

• [雑誌論文] Novel intracellular transport-refractory mutations in KCNH2 identified in patients with symptomatic long QT syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto Daisuke、Ding Wei-Guang、Wada Yuko、Fujii Yusuke、Ichikawa Mari、Takayama Koichiro、Fukuyama Megumi、Kato Koichi、Itoh Hideki、Makiyama Takeru、Omatsu-Kanbe Mariko、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru、Ohno Seiko
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 71 ページ: 401～408
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2017.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bradycardia is a Specific Phenotype of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Induced by <i>RYR2</i> Mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyata Kazuaki、Ohno Seiko、Itoh Hideki、Horie Minoru
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9843-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copy number variations of SCN5A in Brugada syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Sonoda Keiko、Ohno Seiko、Ozawa Junichi、Hayano Mamoru、Hattori Tetsuhisa、Kobori Atsushi、Yahata Mitsuhiko、Aburadani Isao、Watanabe Seiichi、Matsumoto Yuichi、Makiyama Takeru、Horie Minoru
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.03.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] A challenge for mutation specific risk stratification in long QT syndrome type 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi Noriaki、Itoh Hideki、Hisamatsu Takashi、Tomita Yukinori、Kimura Hiromi、Fujii Yusuke、Makiyama Takeru、Horie Minoru、Ohno Seiko
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2017.12.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] A hERG mutation E1039X produced a synergistic lesion on IKs together with KCNQ1-R174C mutation in a LQTS family with three compound mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu Jie、Mizusawa Yuka、Ohno Seiko、Ding Wei-Guang、Higaki Takashi、Wang Qi、Kohjitani Hirohiko、Makiyama Takeru、Itoh Hideki、Toyoda Futoshi、James Andrew F.、Hancox Jules C.、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 3129
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21442-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential Diagnosis Between Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia and Long QT Syndrome Type 1: A Modified Schwartz Score (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozawa J, Ohno S, Fujii Y, Makiyama T, Suzuki H, Saitoh A, Horie M
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A type 2 ryanodine receptor variant associated with reduced Ca2+ release and short-coupled torsades de pointes ventricular arrhythmia (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii Yusuke、Itoh Hideki、Ohno Seiko、Murayama Takashi、Kurebayashi Nagomi、Aoki Hisaaki、Blancard Malorie、Nakagawa Yoshihisa、Yamamoto Satoshi、Matsui Yumie、Ichikawa Mari、Sonoda Keiko、Ozawa Tomoya、Ohkubo Kimie、Watanabe Ichiro、Guicheney Pascale、Horie Minoru
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 14 ページ: 98～107
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.10.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-Phenotype Correlation of SCN5A Mutation for the Clinical and Electrocardiographic Characteristics of Probands With Brugada SyndromeClinical Perspective (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K、Horie M、Aiba T、Ogawa S、Aizawa Y、Ohe T、Yamagishi M、Makita N、Sakurada H、Tanaka T、Shimizu A、Hagiwara N、Kishi R、Nakano Y、Takagi M、Makiyama T、Ohno S、Fukuda K、Watanabe H、Morita H、Hayashi K、Kusano K、Kamakura S、Yasuda S、Ogawa H、Miyamoto Y、Kapplinger JD、Ackerman MJ、Shimizu W
  • 雑誌名: Circulation 巻: 135 ページ: 2255～2270
  • DOI: 10.1161/circulationaha.117.027983
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Unique genetic background and outcome of non-Caucasian Japanese probands with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada Yuko、Ohno Seiko、Aiba Takeshi、Horie Minoru
  • 雑誌名: Molecular Genetics & Genomic Medicine 巻: 5 ページ: 639～651
  • DOI: 10.1002/mgg3.311
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elimination of Ventricular Arrhythmia in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia by Targeting “Catecholamine-Sensitive Area”: A Dominant-Subordinate Relationship between Origin Sites of Bidirectional Ventricular Premature Contractions (2017)
  • 著者名/発表者名: SHIRAI YASUHIRO、GOYA MASAHIKO、OHNO SEIKO、HORIE MINORU、DOI SHOZABURO、ISOBE MITSUAKI、HIRAO KENZO
  • 雑誌名: Pacing and Clinical Electrophysiology 巻: 40 ページ: 600～604
  • DOI: 10.1111/pace.13006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene-Based Risk Stratification for Cardiac Disorders inLMNAMutation CarriersCLINICAL PERSPECTIVE (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishiuchi S、Makiyama T、Aiba T、Nakajima K、Hirose S、Kohjitani H、Yamamoto Y、Harita T、Hayano M、Wuriyanghai Y、Chen J、Sasaki K、Yagihara N、Ishikawa T、Onoue K、Murakoshi N、Watanabe I、Ohkubo K、Watanabe H、Ohno S、Makita N、Shimizu W、Horie M、Kimura T, et al
  • 雑誌名: Circulation: Cardiovascular Genetics 巻: 10 ページ: e001603～e001603
  • DOI: 10.1161/circgenetics.116.001603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive Atrial Conduction Defects Associated With Bone Malformation Caused by a Connexin-45 Mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Seki A、Ishikawa T、Daumy X、Mishima H、Barc J、Sasaki R、Nishii K、Saito K、Urano M、Ohno S、Otsuki S、Kimoto H、Baruteau AE、Thollet A、Fouchard S、Bonnaud S、Parent P、Shibata Y、Perrin JP、Le Marec H、Hagiwara N、Mercier S、Horie M、Probst V、Yoshiura K、Redon R、Schott JJ、Makita N
  • 雑誌名: Journal of the American College of Cardiology 巻: 70 ページ: 358～370
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2017.05.039
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] LQTS, Ventricular Arrhythmias and SCD Pathophysiology and Mechanisms Ion Channel Disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiko Ohno
  • 学会等名: EHRA2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 20.Detection of Copy Number Variations by Next Generation Sequencer, a Missing Genetic Defect. (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiko Ohno
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会 学術集会
• [学会発表] RYR2 Mutations in LQTS (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiko Ohno
  • 学会等名: APHRS 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] High frequency of CACNA1C mutation carriers in genotyped LQTS patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Ozawa J, Fukuyama M, Horie M.
  • 学会等名: ESC Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Early Repolarization Syndrome Caused by a de novo KCND3 Gain-of-Function Mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Ohno S, Ding W-G, Kise H, Hoshiai M, Matsuura H, Horie M.
  • 学会等名: AHA2017
  • 国際学会
• [図書] 循環器ジャーナル 心電図診断スキルアップ (2017)
  • 著者名/発表者名: 大野聖子
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-02943-8