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2015 年度 実施状況報告書

マイクロRNAに着目したIgA腎症病態生理に基づく疾患特異的治療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 15K09695
研究機関和歌山県立医科大学

研究代表者

吉川 徳茂  和歌山県立医科大学, 医学部, 臨床研究センター長 (10158412)

研究分担者 中西 浩一  和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (50336880)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードIgA腎症 / microRNA
研究実績の概要

IgA腎症は、世界およびわが国で最も頻度が高い慢性腎炎で小児においても最多であり、慢性腎不全の主要な原因である。IgA1の遺伝学的素因によるヒンジ部の糖鎖異常とその異常IgA1を合む免疫複合体のメサンギウムへの沈着に起因する慢性炎症(糸球体硬化)と間質の線維化が基本的病態である。本研究の目的は、IgA腎症の複数の基本的病態生理におけるマイクロRNA (miRNA)の関与とその機序を解明し、それらを修飾するこどによる病態生理に基づいた疾患特異的治療開発のための基礎的知見の獲得、およびそのヒトへの応用のためのモデル動物を用いた治械研究による効果の確認である。具体的方針は以下の通りである。
IgA腎症の基本病態への関与が推測されるmiRNAの発現を腎生検検体と対照で比較し、増減をまず確認する。その後、それらのmiRNAが制御する標的分子を検索し、病態の解析を進める。推定される実例を以下に示す。
(1) 糖鎖異常IgA1の産生(miR148b):糖化酵素C1Ga1T1が糖鎖異常IgA1の産生を制御しており、miRNAとの関与を検討する。特にC1Ga1T1の3'-UTRに存在する1365G>A多型(rs1047763)はmiR-148bによる遺伝子発現制御と密接に関与し、併せて解析する。
(2) 異常IgAを含む免疫複合体のメサンギウムへの沈着(miR-133a miR133b miR-185):これらのm i RNA と接着分子の関係を検討する。
(3) 慢性炎症(miR-17-5b):増殖、細胞内輸送などに関与する分子とこのmiRNAの関与を検討する。
(4) 線維化(miR-29c miR-192 miR-200c):TGFβ、コラーゲン、Eカドへリン、上皮間葉移行(EMT)関連分子とこれらのmiRNAの関与を検討する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究は検体の収集に依存するところが大きく、その進捗が若干予想より遅れている。
近年、miRNAの分野の進歩はめざましく、より多くの可能性を模索するために、当初予定した分子だけではなく、より広い範囲から検討を進める方針とし、マイクロアレイによる多数のmiRNAの検討を実施している。その結果からIgA腎症への関与が推定されるmiRNAを同定し、それらのmiRNAにより制御される分子も念頭におき、総合的に研究を展開する方針である。現在、マイクロアレイを完了し、本疾患への関与が推定される分子の抽出、さらにその制御を受ける分子の確認作業を進めている。それらの分子の中に、当初から検討を予定していたmiRNAが含まれていれば、それらとその関連分子の検討の意義は高まり、重点的に検討を進めていく。一方、当初予測していなかったmiRNAの関与が示されれば、本疾患の新たな病態の一面の同定に繋がる可能性があり、意義深い。現時点で、個々のmiRNAと関連分子の詳細な検討が実施できておらず、それが本評価とした一因である。

今後の研究の推進方策

本研究は検体の収集に依存するところが大きく、その進捗が若干予想より遅れているので、この点を考慮する必要があるが、臨床的検体であり、人為的に操作することは困難である。
近年、miRNAの分野の進歩はめざましく、より多くの可能性を模索するために、当初予定した分子だけではなく、より広い範囲から検討を進める方針とし、マイクロアレイによる多数のmiRNAの検討を実施している。その結果からIgA腎症への関与が推定されるmiRNAを同定し、それらのmiRNAにより制御される分子も念頭におき、総合的に研究を展開する方針である。現在、マイクロアレイを完了し、本疾患への関与が推定される分子の抽出、さらにその制御を受ける分子の確認作業を進めている。それらの分子の中に、当初から検討を予定していたmiRNAが含まれていれば、それらとその関連分子の検討の意義は高まり、重点的に検討を進めていく。一方、当初予測していなかったmiRNAの関与が示されれば、本疾患の新たな病態の一面の同定に繋がる可能性があり、意義深い。今後は、現時点で実施できていない個々のmiRNAと関連分子の詳細な検討を進めていく。
先述の通り検体の収集の遅れがあり、マイクロアレイにおいても十分に検討できたと言えない。従って、追加でマイクロアレイを実施し、先の結果と合わせて検討することにより、確かなデータを得るように努める。
ヒトの検体の収集が困難である場合、当初の予定と異なるが、動物実験や培養細胞による研究なども検討する。

次年度使用額が生じた理由

本研究は検体収集に依存しており、その当初予測との差が、消耗品などの使用状況に影響した。本年度は、マイクロアレイを中心に実施し、個々のmiRNAの検討にあまり費用が発生していない。

次年度使用額の使用計画

マイクロアレイによる多数のmiRNAの検討を実施し、その結果からIgA腎症への関与が推定されるmiRNAを同定し、それらのmiRNAにより制御される分子も念頭におき、総合的に研究を展開する。今後は、現時点で十分実施できていない個々のmiRNAと関連分子の詳細な検討を進めていく。検体の収集の遅れがあり、マイクロアレイにおいても十分に検討できていない可能性がある。従って、追加でマイクロアレイを実施し、先の結果と合わせて検討することにより、確かなデータを得るように努める。ヒトの検体の収集が困難である場合、当初の予定と異なるが、動物実験や培養細胞による研究なども検討する。
これらを進めるための試薬、費用に本研究費を使用する。さらに、国内外での発表、情報収集、研究打ち合わせ等の旅費に使用する。

  • 研究成果

    (19件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 5件、 招待講演 1件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Somatic mosaicism and variant frequency detected by next-generation sequencing in X-linked Alport syndrome2016

    • 著者名/発表者名
      Fu XJ, Nozu K, Kaito H, Ninchoji T, Morisada N, Nakanishi K, Yoshikawa N, Ohtsubo H, Matsunoshita N, Kamiyoshi N, Matsumura C, Takagi N, Maekawa K, Taniguchi-Ikeda M, Iijima K
    • 雑誌名

      Eur J Hum Genet

      巻: 24 ページ: 387-91

    • DOI

      10.1038/ejhg.2015.113

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differential diagnosis of Bartter syndrome, Gitelman syndrome, and pseudo-Bartter/Gitelman syndrome based on clinical characteristics2016

    • 著者名/発表者名
      Matsunoshita N, Nozu K, Shono A, Nozu Y, Fu XJ, Morisada N, Kamiyoshi N, Ohtsubo H, Ninchoji T, Minamikawa S, Yamamura T, Nakanishi K, Yoshikawa N, Shima Y, Kaito H, Iijima K
    • 雑誌名

      Genet Med

      巻: 18 ページ: 180-8

    • DOI

      10.1038/gim.2015.56.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-term outcome of childhood IgA nephropathy with minimal proteinuria2015

    • 著者名/発表者名
      Higa A, Shima Y, Hama T, Sato M, Mukaiyama H, Togawa H, Tanaka R, Nozu K, Sako M, Iijima K, Nakanishi K, Yoshikawa N
    • 雑誌名

      Pediatr Nephrol

      巻: 30 ページ: 2121-2127

    • DOI

      10.1007/s00467-015-3176-5.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Risk factors for persistent proteinuria after a 2-year combination therapy for severe childhood IgA nephropathy2015

    • 著者名/発表者名
      Kamei K, Nakanishi K, Ito S, Ishikura K, Hataya H, Honda M, Nozu K, Iijima K, Shima Y, Yoshikawa N
    • 雑誌名

      Pediatr Nephrol

      巻: 30 ページ: 961-967

    • DOI

      10.1007/s00467-014-3019-9.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Morbidity in children with frequently relapsing nephrosis:10-year follow-up of a randomized controlled trial2015

    • 著者名/発表者名
      Ishikura K, Yoshikawa N, Nakazato H, Sasaki S, Nakanishi K, Matsuyama T, Ito S, Hamasaki Y, Yata N, Ando T, Iijima K, Honda M
    • 雑誌名

      Pediatr Nephrol

      巻: 30 ページ: 459-468

    • DOI

      10.1007/s00467-014-2955-8.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Renal biopsy criterion in idiopathic nephrotic syndrome with microscopic hematuria at onset2015

    • 著者名/発表者名
      Hama T, Nakanishi K, Shima Y, Sato M, Mukaiyama H, Togawa H, Hamahira K, Tanaka R, Kaito H, Nozu K, Iijima K, Yoshikawa N
    • 雑誌名

      Pediatr Nephrol

      巻: 30 ページ: 445-450

    • DOI

      10.1007/s00467-014-2946-9.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A multicenter randomized trial indicates initial prednisolone treatment for childhood nephrotic syndrome for two-months is not inferior to six-months treatment2015

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa N, Nakanishi K, Sako M, S Oba M, Mori R, Ota E, Ishikura K, Hataya H, Honda M, Ito S, Shima Y, Kaito H, Nozu K, Nakamura H, Igarashi T, Ohashi Y, Iijima K
    • 雑誌名

      Kidney Int

      巻: 87 ページ: 225-232

    • DOI

      10.1038/ki.2014.260.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biopsy timing and Oxford classification variables in Childhood/Adolescent IgA nephropathy2015

    • 著者名/発表者名
      Shima Y, Nakanishi K, Hama T, Sato M, Mukaiyama H, Togawa H, Tanaka R, Kaito H, Nozu K, Iijima K, Yoshikawa N
    • 雑誌名

      Pediatr Nephrol

      巻: 30 ページ: 293-299

    • DOI

      10.1007/s00467-014-2862-z.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 私の処方 IgA腎症・紫斑病性腎炎2015

    • 著者名/発表者名
      中西浩一、吉川徳茂
    • 雑誌名

      小児科臨床

      巻: 68 ページ: 809-815

  • [雑誌論文] 小児期発症のADPKDとARPKD2015

    • 著者名/発表者名
      中西浩一、吉川徳茂
    • 雑誌名

      腎臓内科・泌尿器科

      巻: 1 ページ: 212-218

  • [学会発表] Childhood IgA nephropathy with nephrotic syndrome (NS-IgAN) at onset2015

    • 著者名/発表者名
      Shima Y, Nakanishi K, Hama T, Sato M, Togawa H, Mukaiyama H, Kaito H, Nozu K, Tanaka R, Iijima K, Yoshikawa N
    • 学会等名
      48th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 年月日
      2015-11-05 – 2015-11-08
    • 国際学会
  • [学会発表] Somatic mosaicism and variant frequency detected by next-generation sequencing in X-linked Alport syndrome2015

    • 著者名/発表者名
      Kamiyoshi N, Nozu K, Yamamura T, Ninchoji T, Shima Y, Nakanishi K, Yoshikawa N, Iijima K
    • 学会等名
      48th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 年月日
      2015-11-05 – 2015-11-08
    • 国際学会
  • [学会発表] Dysregulation of miR-378a-3p and ADAMTS1 gene in cpk mice, a model of ARPKD2015

    • 著者名/発表者名
      Sato M, Nakanishi K, Hama T, Mukaiyama H, Togawa H, Shima Y, Miyajima M, Nozu K, Nagao S, Takahashi H, Iijima K, Yoshikawa N
    • 学会等名
      48th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 年月日
      2015-11-05 – 2015-11-08
    • 国際学会
  • [学会発表] Genetic, pathological and clinical backgrounds in autosomal dominant Alport syndrome2015

    • 著者名/発表者名
      Nozu K, Kamiyoshi N, Minamikawa S, Matsunoshita N, Otsubo H, Yamamura T, Ninchoji T, Nakanishi K, Yoshikawa N, Iijima K
    • 学会等名
      48th annual scientific meeting of the European Society for Pediatric Nephrology
    • 発表場所
      Brussels, Belgium
    • 年月日
      2015-09-03 – 2015-09-05
    • 国際学会
  • [学会発表] IgA腎症発症関連分子の腎における発現2015

    • 著者名/発表者名
      佐藤匡,島友子,浜武継,向山弘展,戸川寛子,中西浩一,吉川徳茂
    • 学会等名
      第58回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2015-06-05 – 2015-06-07
  • [学会発表] 発症時ネフローゼ症候群を呈する小児IgA腎症(NS-IgAN)の検討2015

    • 著者名/発表者名
      島友子,中西浩一,濱武継,佐藤匡,向山弘展,戸川寛子,貝藤裕史,野津寛大,田中亮二郎,飯島一誠,吉川徳茂
    • 学会等名
      日本小児腎臓病学会学術集会第50回記念大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-06-05 – 2015-06-07
  • [学会発表] Evidence-based Treatments for Childhood IgA Nephropathy2015

    • 著者名/発表者名
      Nakanishi K, Yoshikawa N
    • 学会等名
      The 11th Asian Society for Pediatric Research
    • 発表場所
      Osaka
    • 年月日
      2015-04-15 – 2015-04-18
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] Pediatric Nephrology 7th ed.2015

    • 著者名/発表者名
      Nakanishi K, Yoshikawa N
    • 総ページ数
      2730
    • 出版者
      Springer, Heidelberg
  • [図書] 疾患からみる画像診断の進め方・読み方(小児科診療増刊号)2015

    • 著者名/発表者名
      中西浩一、吉川徳茂
    • 総ページ数
      348
    • 出版者
      診断と治療社

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公開日: 2017-01-06  

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