超低出生体重児の虚血性脳障害に関する新規モデルマウスを用いた病態および治療的研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09723
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 出口 貴美子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (50227542)
• 研究分担者: 久保 健一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20348791)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 超早産児 / 虚血性脳障害 / 神経細胞移動 / モデルマウス / 認知機能障害 / 作業記憶 / 治療法開発 / DREDDシステム

研究実績の概要

昨年度までの解析において、作成したモデルマウスでは、神経細胞移動の遅れの結果としてもたらされる、脳の組織構築の微細な変化が生じることが明らかになっている。また、DREDD（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs）システムを用いた脳の部位特異的活性化によって、低下した作業記憶が有意に改善することが明らかになった。
本年度は、DREDDシステムを用いた脳の部位特異的活性化を行った際に、はたして実際の脳波活動にどのような影響が生じるかの解析を行った。作成したモデルマウスでは、対照群のマウスと比較して、低周波数帯域の脳波活動が低下していることが、局所フィールド電位（Local Field Potential）の測定によって明らかになった。そして、DREDDシステムを用いた脳の部位特異的活性化を行った際には、低周波数帯域の脳波活動が対照群のマウスと同程度まで有意に回復することが明らかになった。また、その際の前頭葉におけるc-Fosの発現も有意に改善することが明らかになった。
このように、虚血性脳障害を伴う超早産児のモデルマウスの作成に成功し、そのモデルマウスで認められた認知機能障害が脳の部位特異的活性化によって回復することが明らかになった。また、このモデルマウスにおいて、生後に神経細胞移動障害が生じている時期の脳において遺伝子発現を対照群のマウスと比較し、炎症性反応のネットワークにおいて最も有意な差を見いだした。その結果をPublicデーターベースにdepositするとともに、これらの知見をまとめ、論文発表（K. Kubo, K. Deguchi, et al., JCI Insight）と学会発表を行った。

備考

上記のプレスリリースを行い、 2017年5月19日　日刊工業新聞 朝刊21面、2017年5月19日　長崎新聞 　朝刊24面、2017年5月31日　日経産業新聞 朝刊8面、2017年6月9日　科学新聞 　6面、等にて成果に関する記事が掲載された。

研究成果

• [国際共同研究] Baylor College of Medicine(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Baylor College of Medicine
• [雑誌論文] Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kimiko Deguchi, et al.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 (10) ページ: e88609
  • DOI: DOI: 10.1172/jci.insight.88609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Improvement of cognitive deficits observed in a mouse model of extremely preterm infants with brain injuries (2018)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kimiko Deguchi, Debabrata Hazra, Satoshi Yoshinaga, Ayako Kitazawa, Minkyung Shin, Keitaro Yoshida, Kenji F. Tanaka, Ken Inoue, and Kazunori Nakajima
  • 学会等名: 第123回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Analysis of cortical development in a newly established mouse model of extremely preterm infants with brain injuries (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kimiko Deguchi, et al.
  • 学会等名: Society for Neuroscience, Neuroscience 2017 meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 超早産児に生じる脳障害のマウスモデル作成の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、出口貴美子、永井拓、シャン ウェイ、北澤彩子、荒巻道彦、石井一裕、シン ミンギョン、高嶋幸男、中山雅弘、伊藤雅之、アンタルフィ バーバラ、アームストロング ダーナ、山田清文、井上健、仲嶋一範
  • 学会等名: 第52回TOKYOニューロサイエンス研究会
• [学会発表] マウスにおける神経発達障害モデルの作成とその解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、出口貴美子、石井一裕、井上健、仲嶋一範
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知機能障害を伴うマウスモデルの作成とその脳における細胞構築の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kimiko Deguchi, Kazuhiro Ishii, Ken Inoue, and Kazunori Nakajima
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] Establishment of a mouse model of extremely preterm infants with brain injuries and analysis of neuronal migration (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kimiko Deguchi, Taku Nagai, Keitaro Yoshida, Wei Shan, Ayako Kitazawa, Michihiko Aramaki, Kazuhiro Ishii, Shin Minkyung, Kenji F. Tanaka, Sachio Takashima, Masahiro Nakayama, Masayuki Itoh, Yukio Hirata, Barbara Antalffy, Dawna D. Armstrong, Kiyofumi Yamada, Ken Inoue, and Kazunori Nakajima
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Abnormal neuronal migration with ischemic brain injuries in extremely preterm infants underlies subsequent cognitive impairment (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimiko Deguchi, Ken-ichiro Kubo, Kazunori Nakajima, and Ken Inoue
  • 学会等名: 12th European Paediatric Neurology Society (EPNS) Congress
  • 国際学会
• [備考] 超早産児に生じる認知機能障害に脳の神経細胞の移動障害が関与－その予防・治療法の新規開発に期待－
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2017/5/19/28-20697/