皮膚苔癬反応におけるランゲルハンス細胞によるCD8 T細胞抑制機構の解明

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09757
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 沖山 奈緒子 筑波大学, 医学医療系, 講師 (10581308)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 移植片対宿主病 / 苔癬反応 / 自己免疫性疾患 / ランゲルハンス細胞

研究実績の概要

移植片対宿主病（GVHD）や全身性エリテマトーデスなどの皮膚症状は自己免疫反応によって生じる病態であり、病理組織ではT細胞の表皮内浸潤や表皮角化細胞死などの苔癬反応を呈している。この病態生理は未だ不明で、また表皮に常在する抗原提示細胞であるランゲルハンス細胞の機能も分かっていない。
そこで、表皮角化細胞特異的に卵白アルブミン（OVA）が発現しているトランスジェニックマウス(Keratin14-promoter-membrane OVA transgenic; K14-mOVA Tgマウス)で、OVA特異的CD8T細胞(OT-I細胞)を移入することで、病理組織像で苔癬反応を伴ったGVHD様の皮膚症状を起こすモデルマウスを用いて解析を行った。Langerinにジフテリア毒素受容体(DTR)が導入されたマウス（Langerin-DTR Tgマウス）にDTを腹腔内投与するとランゲルハンス細胞が除去されたマウスを作製できる。このマウスを交配してLangerin-DTR/K14-mOVA double Tgマウスを作製し、DTを投与しランゲルハンス細胞を除去した後に、OT-I細胞を移入したところ、ランゲルハンス細胞除去マウスにて、GVHD様皮膚症状は増強した。そこで、OVA CD8エピトープ(SIINFEKL)提示Naive脾臓細胞を抗原提示細胞としOT-I細胞と共培養すると、OT-I細胞は増殖するが、ここへK14-mOVA Tgマウスの全身皮膚から磁気細胞分離法でランゲルハンス細胞のみを回収して加えると、コントロールとして、K14-mOVA Tgマウス脾臓樹状細胞を加えた場合と比べて、OT-I細胞はよりアポトーシスを起こしていた。以上より、ランゲルハンス細胞は、自己抗原に反応するCD8 T細胞にアポトーシスを誘導することでGVHD様皮膚疾患を抑制する機構を持つと考えられる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定通り進捗しており、来年度で完成できると考えている。

今後の研究の推進方策

ランゲルハンス細胞が自己反応性CD8T細胞死を誘導する機構を同定するため、アポトーシス誘導分子ブロック抗体や遺伝子的欠損細胞を用いて、上述のin vitroの実験系を行う。また、モデルマウスにおいて、ランゲルハンス細胞がその分子を発現していることを、免疫組織学的染色を用いて提示する。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical and histological characteristics of livedo racemosa in essential thrombocythemia: A report of two cases and review of the published works. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Okiyama N, Okune M, Shiraki N, Kessoku R, Fujimoto M
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 44 ページ: 84-87
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13561.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of facial lupus erythematosus profundus with intractable ulceration successfully treated with dapsone. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Okiyama N, Saito K, Tanaka R, Maruyama H, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 44(5) ページ: e89-e90
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13675.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzyme-linked immunosorbent assays for detection of anti-transcriptional intermediary factor-1 gamma and anti-Mi-2 autoantibodies in dermatomyositis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Murakami A, Kurei S, Okiyama N, Kawakami A, Mishima M, Sato S, Seishima M, Suda T, Mimori T, Takehara K, Kuwana M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 84 ページ: 272-281
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.09.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in dermatomyositis-specific autoantibodies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Watanabe R, Ishitsuka Y, Okiyama N.
  • 雑誌名: Curr Opin Rheumatol. 巻: 28 ページ: 636-644
  • DOI: 10.1097/BOR.0000000000000329.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nodulocystic Basal Cell Carcinoma Arising Directly from a Seborrheic Keratosis: A Rare Case Report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibao K, Okiyama N, Tanaka R, Maruyama H, Fujisawa Y, Fujimoto M.
  • 雑誌名: Indian J Dermatol. 巻: 61 ページ: 443-445
  • DOI: 10.4103/0019-5154.185720.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scleroderma-like skin changes occurring after the use of paclitaxel without any chemical solvents: a first case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibao K, Okiyama N, Maruyama H, Jun-Ichi F, Fujimoto M.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 26 ページ: 317-318
  • DOI: 10.1684/ejd.2016.2763.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angioimmunoblastic T-cell lymphoma mimicking dermatomyositis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Okiyama N, Shibao K, Maruyama H, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 43 ページ: 837-839
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13299.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunoglobulin A vasculitis associated with HIV infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Okiyama N, Maruyama H, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 43 ページ: 444-445
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13222.
  • 査読あり
• [学会発表] Langerhans cells regulate autoimmune CD8 T cell-mediated interface dermatitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Noriko Kubota, Naoko Okiyama, Akimasa Saito, Yosuke Ishitsuka, Rei Watanabe, Bjorrn E. Clausen, Manabu Fujimoto
  • 学会等名: the Japanese Society of Investigative Dermatology
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-12-09 – 2016-12-11
  • 国際学会
• [学会発表] Blockade of perforin prevents mucocutaneous injury in a murine model of interface dermatitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Akimasa Saito, Naoko Okiyama, Noriko Kubota, Yosuke Ishitsuka, Rei Watanabe, Manabu Fujimoto
  • 学会等名: the Japanese Society of Investigative Dermatology
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-12-09 – 2016-12-11
  • 国際学会