核成分に対する免疫寛容の破綻からSLE発症に至る機序の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09779
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 宮川 史 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (00346024)
• 研究分担者: 浅田 秀夫 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60252681)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: SLE / IRF7 / IRF8 / 炎症性単球

研究実績の概要

全身性エリテマトーデス（SLE）の発症にはI型インターフェロン（IFN）が大きく関与しており、インターフェロン制御因子（IRF）は、I型IFNの転写制御に中心的な役割を果たしている。本研究では、SLEの疾患感受性遺伝子であるIRF7とIRF8のSLEの病態における役割について、プリスタン誘発性SLEモデルマウスを用いて検討した。我々は既にIRF7ノックアウト（KO）マウスにプリスタンを投与すると、野生型マウスと同程度に糸球体腎炎を発症したが、自己抗体の産生は認められず、糸球体腎炎の発症と自己抗体の産生の間に解離がみられることを報告した。さらに我々は、自己抗体の産生にはIRF7/I型IFN経路が、糸球体腎炎等の臓器障害にはNF-kB経路が重要な役割を果たしていることを報告した (Miyagawa F et al J Immunol 2016)。一方IRF8KOマウスにプリスタンを投与すると、自己抗体の産生はみられず、糸球体腎炎の程度も野生型マウスよりも軽減するという結果が得られた。IRF7KOマウスおよびIRF8KOマウスの結果より、自己抗体の産生にはI型IFNが重要な役割を果たしていることが明らかとなった。野生型マウス、IRF7KOマウスにおいてはプリスタン投与により腹腔内に炎症性単球が浸潤してくるが、IRF8KOマウスでは浸潤がみられない。さらに炎症性単球はIL-6、TNF-α等の炎症性サイトカインを産生しており、野生型マウス、IRF7KOマウスの腎臓にも浸潤していたことより、炎症性単球がこれらのマウスにおいて腎障害を含めた臓器障害の原因となりうると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Cutaneous phaeohyphomycosis caused by Exophiala jeanselmei in a healthy individual (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Shobatake C, Fukumoto T, Yamanaka Y, Kobayashi N, Nishimura K, Masuda M, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: 106-108
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13766.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predominant contribution of CD4 T cells to HHV-6 load in the peripheral blood of patients with DIHS and persistent HHV-6 infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Nakamura Y, Ommori R, Miyashita K, Iioka H, Miyashita N, Nishikawa M, Himuro Y, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 98 ページ: 146-148
  • DOI: 10.2340/00015555-2791.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reactivity to anti-RNA polymerase III antibody and nailfold capillary changes in patient with generalized morphea combined with multiple autoimmune disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Asada H
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 28 ページ: 112-113
  • DOI: 10.1684/ejd.2017.3171.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitory monoclonal antibodies and EGFR tyrosine kinase inhibitors have distinct effects on the keratinocyte innate immune response (2018)
  • 著者名/発表者名: Ommori R, Park K, Miyagawa F, Azukizawa H, Kanno M, Asada H
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 178 ページ: 796-797
  • DOI: 10.1111/bjd.15445.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of CD4+CD8+ double-positive primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma of the lip involving spontaneous regression after biopsy (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 27 ページ: 68-69
  • DOI: 10.1684/ejd.2016.2899.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TS-1 (tegafur/gimeracil/oteracil)-induced systemic lupus erythematosus with skin lesions and anti-Sm antibody (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Sugano Y, Sho M, Asada H
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 27 ページ: 646-647
  • DOI: 10.1684/ejd.2017.3101.
  • 査読あり
• [学会発表] Essential requirement for IRF7 in autoantibody production but not development of glomerulonephritis in murine lupus (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Asada H
  • 学会等名: 76th Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] EGFR monoclonal antibodies and EGFR tyrosine kinase inhibitors have distinct effects on the keratinocyte innate immune response (2017)
  • 著者名/発表者名: Ommori R, Park K, Miyagawa F, Azukizawa H, Asada H
  • 学会等名: 76th Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] IRF7 and IRF8 have distinct effects on the pathogenesis of SLE (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Asada H
  • 学会等名: 47th Annual ESDR Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] HHV-6-derived microRNAs in the serum/PBMC of DIHS/DRESS patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyashita K, Miyagawa F, Ommori R, Nakamura Y, Azukizawa H, Asada H
  • 学会等名: 47th Annual ESDR Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Association with serum/PBMC levels of HHV-6 miRNAs with clinical severity of DIHS/DRESS patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyashita K, Miyagawa F, Nakamura Y, Ommori R, Azukizawa H, Asada H
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Value of shear wave elastography (SWE) for differentiating epidermal cyst, lipoma and pilomatricoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Shobatake C, Hirai T, Ogawa K, Miyagawa F, Azukizawa H, Asada H
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] EGFR monoclonal antibodies and EGFR tyrosine kinase inhibitors have distinct effects on the keratinocyte innate immune response (2017)
  • 著者名/発表者名: Ommori R, Park K, Miyagawa F, Azukizawa H, Kanno M, Asada H
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会