CHILD症候群の皮疹形成メカニズムに基づいたケブネル現象の解析と他疾患への応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09782
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 梅垣 知子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (80397629)
• 研究分担者: 久保 亜紀子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (50455573) ; 久保 亮治 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70335256)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: CHILD症候群 / コレステロール代謝 / NSDHL / ケブネル現象

研究実績の概要

CHILD症候群(Congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects)は、末梢コレステロール生合成経路のNSDHL変異により、乾癬様の皮疹を呈する。NSDHL酵素活性が低下し、上流の中間代謝物の蓄積と最終生産物であるコレステロールの生合成低下が皮膚症状発現に寄与していると考えられている。本研究において、CHILD症候群の皮疹部における内因性のコレステロール中間代謝物と皮膚炎発症のメカニズムについて解析を行った。In vitroの系でCHILD症候群病変部の表皮を疑似的に作成するため、HaCaT細胞を10%FCS/DMEM培地で培養後、コレステロール除去培地に変更し、NSDHL阻害剤である17-αhydroxyprogesterone (17-OHP)を添加し、48時間後に回収した。ガス・クロマトグラフィー(GC-MS)を用いてコレステロール代謝物を測定したところ、17-OHP無添加群に比較して、数種類の異常な中間代謝物を検出した。これらのコレステロール中間代謝物は、CHILD症候群患者病変部皮膚から抽出したGC-MS結果と一致しており、in vitroの系でCHILD症候群の病変部表皮を疑似していることが確認できた。さらに、コレステロール合成経路に関わるCYP51阻害剤やHMG-CoA阻害剤を培地に添加して異常な中間代謝物をGC-MSにて測定したところ、容量依存性に異常な中間代謝物の蓄積を抑制した。現在CHILD症候群の皮膚における遺伝子発現プロファイルを検討するため、患者の病変部および健常部皮膚からtotal RNAを抽出し、RNAseqを行っており、今後統計学的に皮膚炎惹起に関わる因子について検討予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Unique clinical and serological features of bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Horikawa H.、Kurihara Y.、Funakoshi T.、Umegaki-Arao N.、Takahashi H.、Kubo A.、Tanikawa A.、Kodani N.、Minami Y.、Meguro S.、Itoh H.、Izumi K.、Nishie W.、Shimizu H.、Amagai M.、Yamagami J.
  • 雑誌名: British Journal of Dermatology 巻: * ページ: *
  • DOI: 10.1111/bjd.16479
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A familial case of nail patella syndrome with a heterozygous in-frame indel mutation in the LIM domain of LMX1B (2018)
  • 著者名/発表者名: Mukai Miho、Fujita Harumi、Umegaki-Arao Noriko、Sasaki Takashi、Yasuda-Sekiguchi Fumiyo、Isojima Tsuyoshi、Kitanaka Sachiko、Amagai Masayuki、Kubo Akiharu
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 90 ページ: 90～93
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.12.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dermoscopy of pigmented invasive ductal carcinoma mimicking basal cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Horikawa Hiroto、Umegaki-Arao Noriko、Funakoshi Takeru、Amagai Masayuki、Tanaka Masaru
  • 雑誌名: Australasian Journal of Dermatology 巻: 58 ページ: 326～327
  • DOI: 10.1111/ajd.12671
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Somatic HRAS p.G12S mosaic mutation causes unilaterally distributed epidermal nevi, woolly hair and palmoplantar keratosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda Aki、Umegaki-Arao Noriko、Sasaki Takashi、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro、Matsubara Yoichi、Tanikawa Akiko、Amagai Masayuki、Kubo Akiharu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 44 ページ: e109～e110
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13801
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inflammatory Linear Verrucous Epidermal Nevus with a Postzygotic GJA1 Mutation Is a?Mosaic Erythrokeratodermia Variabilis et?Progressiva (2017)
  • 著者名/発表者名: Umegaki-Arao Noriko、Sasaki Takashi、Fujita Harumi、Aoki Satomi、Kameyama Kaori、Amagai Masayuki、Seishima Mariko、Kubo Akiharu
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 137 ページ: 967～970
  • DOI: 10.1016/j.jid.2016.11.016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct phenotype of epidermolysis bullosa simplex with infantile migratory circinate erythema due to frameshift mutations in the V2 domain of KRT5 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Y.、Umegaki-Arao N.、Sasaki T.、Nakamura Y.、Takahashi H.、Ashida A.、Tsunemi Y.、Kawashima M.、Shimizu A.、Ishiko A.、Nakamura K.、Tsuchihashi H.、Amagai M.、Kubo A.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: 31 ページ: e241～e243
  • DOI: 10.1111/jdv.14005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Successful treatment of intractable vulvitis circumscripta plasmacellularis via combination therapy with topical tacrolimus and tetracycline (2017)
  • 著者名/発表者名: Baba Yuko、Umegaki-Arao Noriko、Kimura Yoshifumi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 44 ページ: 1183～1185
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13672
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] The identification of a postzygotic GJA1 mutation in a patient with an inflammatory linear verrucous epidermal nevus suggests that the disease is a mosaic of erythrokeratodermia variabilis et progressiva (2017)
  • 著者名/発表者名: Noriko Umegaki-Arao, Takashi Sasaki, Harumi Fujita, Satomi Aoki, Masayuki Amagai, Mariko Seishima, Akiharu Kubo
  • 学会等名: ESDR 2017 in Salzburg
  • 国際学会
• [学会発表] GJA1モザイク変異を同定したInflammatory linear verrucous epidermal nevusの世界第１例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 梅垣知子、佐々木貴史、藤田春美、青木里美、亀山香織、天谷雅行 、清島真理子、久保亮治
  • 学会等名: 第116回 日本皮膚科学会総会
• [学会発表] Azathioprine-induced anagen effluvium and leukopenia associated with NUDT15 polymorphisms (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Nomura, Yuichi Kurihara, Masataka Saito, Jun Yamagami Takeru Funakoshi, Masayuki Amagai, Noriko Umegaki-Arao, Akiharu Kubo
  • 学会等名: 第10回 国際毛髪科学研究会
  • 国際学会
• [学会発表] A case of alopecia areata multiplex after injection of an autologous dermal micrograft for the treatment of androgenetic alopecia (2017)
  • 著者名/発表者名: Susumu Toshima, Yuichi Kurihara, Hisashi Nomura, Yuichiro Hayashi, Angela M Christiano, Masayuki Amagai, Noriko Umegaki-Arao
  • 学会等名: 第10回 国際毛髪科学研究会
  • 国際学会
• [学会発表] LMX1B with an inframe indel mutation in a familial case of nail patella syndrome shows loss of its transcriptional activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Miho Mukai, Harumi Fujita, Noriko Umegaki-Arao, Takashi Sasaki, Fumiyo Yasuda, Hayato Takahashi, Tsuyoshi Isojima, Sachiko Kitanaka, Masayuki Amagai, Akiharu Kubo,
  • 学会等名: 第42回 日本研究皮膚科学会
  • 国際学会