| 研究実績の概要 |
悪性黒色腫は、免疫療法が奏効しやすく、最近では、抗CTLA-4 抗体、抗PD-1 抗体や、養子免疫療法の開発により、長期生存が得られる標準治療法の一つとして認められつつある。しかし、治療不応例もまだ多数存在し、さらなる改善のために、効く症例を見分けられるマーカー、及び治療不応の分子機序の解明と克服法の開発が課題である。
本研究では、悪性黒色腫において、がん組織の中でも、不均一(heterogeneity)に発現する細胞表面分子マーカーの中から、免疫抑制を誘導して免疫療法耐性となる細胞分画を定義できるマーカーの同定を試みた。
ヒト悪性黒色腫組織で発現が報告されている表面抗原18種類に関して、9種類のヒト悪性黒色腫細胞株で、その発現様式をFACSで解析した結果、発現様式に不均一性を示した表面抗原を5つ同定した。そのうち、抗原A, Bに関しては、その陰性分画は、陽性分画に比べて、MART-1特異的T細胞に対して耐性であること、抗原Cに関しては、その陽性分画は、陰性分画に比べて、MART-1特異的T細胞に対して耐性であることが、in vitroおよびマウスモデルでわかった。さらに、cancer genome atlas (TCGA) データベースにおいて、悪性黒色腫症例で、抗原Aの発現強度を解析すると、CD8、Perforin、PD-1の発現強度と相関を認めた。
次に、ヒト悪性黒色腫細胞株で、抗原Aに関して陽性分画と陰性分画の遺伝子発現を網羅的にマイクロアレイを用いて比較解析した結果、遺伝子Xが陰性分画に二倍以上多く発現しており、さらに、この遺伝子Xをノックアウトすると、MART-1特異的T細胞に対する感受性が増強された。
以上より抗原A, B, C, 遺伝子Xの発現は、ヒト悪性黒色腫において、抗腫瘍免疫応答の誘導に関与しており、治療標的や、治療マーカーとなる可能性が示唆された。
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