| 研究課題/領域番号 |
15K09793
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
佐伯 秀久 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (80235093)
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| 研究分担者 |
玉利 真由美 国立研究開発法人理化学研究所, その他, 研究員 (00217184) [辞退]
廣田 朝光 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 研究員 (50435674)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | アトピー性皮膚炎 / 乾癬 / 遺伝要因 |
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| 研究実績の概要 |
乾癬の疾患感受性遺伝子として、欧米ではHLA-C*06:02などのHLA領域の遺伝子との強い相関が知られているが、日本では詳細な解析はなされていなかった。今回我々は、日本人の乾癬患者606名と健常人2052名を対象にgenome-wide association study（GWAS）を実施し、TNFAIP3-interacting protein 1（TNIP1）遺伝子とHLA領域の遺伝子で強い相関を認めた（それぞれ、P=3.7x10-10と6.6x10-15）。さらに、HLA imputation methodを用いてHLA領域の遺伝子を詳細に解析したところ、HLA-C*06:02との相関は確認されたが（P=0.0015）、日本人の健常人での頻度が極端に低い（0.4%）ため、欧米と比べて当該遺伝子の関与は低いと考えられた。一方、HLA-A*02:07（HLA-A Cys99に相当）が最も高い相関（P=1.2x10-10）を示しており、乾癬患者でも人種によって相関の高いHLA領域の遺伝子が異なることを明らかにした。
また、研究分担者の広田朝光らは、小児食物アレルギー（FA）と、アトピー性皮膚炎（AD）および好酸球性食道炎（EoE：食物が抗原が関与する疾患）とで、疾患感受性遺伝子が重複するか検討した。既報のADおよびEoEのGWASで明らかになった疾患感受性遺伝子（それぞれ19個と7個）に関して、小児FAとの相関を調べたところ、ADでは12個の、EoEでは2個の遺伝子と優位な相関が認められた。小児FAはEoEよりADにおいて、疾患感受性遺伝子の重複の割合が高いことが明らかとなった。ADの疾患感受性遺伝子のなかで、小児FA と最も高い相関がみられたのはKIF3A/IL13（P=0.000000067）であり、両疾患の病態にIL-13が関与している可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究は、アトピー性皮膚炎と乾癬の遺伝要因を亜型や治療反応性で分類して詳細に解析することで、より深い病態の理解やより適切な治療手段の選択を可能にすることを目的とする。
研究代表者が今まで在籍した3施設（日本医科大学、東京慈恵会医科大学、東京大学）で共同して、アトピー性皮膚炎および乾癬患者から血液検体を収集する。採血時に併せて診療情報（臨床像の特徴、臨床検査値の特徴、亜型分類、各薬剤への治療反応性など）も収集する。集めた検体は理化学研究所に送付され、遺伝子解析を行う。既に、東京大学でアトピー性皮膚炎223検体、乾癬175検体、東京慈恵会医科大学でアトピー性皮膚炎90検体、乾癬113検体、日本医科大学でアトピー性皮膚炎72検体、乾癬71検体を収集済である。
今年度は新たに、日本医科大学でアトピー性皮膚炎6検体、乾癬30検体を収集した。日本人のHLA領域における乾癬の疾患感受性として、HLA-A*02:07が最も相関が高いことを明らかにした。また、研究分担者の広田朝光らは、日本人の小児食物アレルギーは好酸球性食道炎よりアトピー性皮膚炎において、疾患感受性遺伝子の重複の割合が高いことを明らかにした。また、現在、日本人の乾癬患者を対象に、TNF-alpha阻害薬に反応する群とあまり反応しない群に分けて、遺伝子多型解析を行っている。以上より、本研究は現在のところ、おおむね順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
日本医科大学を中心に、引き続き検体収集を進めていく。また、得られた遺伝子解析結果と診療情報を統合することにより、亜型ごとに病態に関与する遺伝要因を引き続き明らかにしていく。アトピー性皮膚炎は臨床症状や臨床経過、検査値などの解析から、いくつかの亜型に分類できると近年考えられるようになってきた。例えば、8割の症例で血清IgE値は高値を示すが、残り2割の症例では血清IgE値は正常であり、前者は外因性アトピー性皮膚炎、後者は内因性アトピー性皮膚炎と呼ばれている。両者の発症に関与する遺伝要因の違いを明らかにしていく。
各薬剤への治療反応性に関与する遺伝要因も明らかにし、薬剤投与前に薬の効果を期待できる患者と出来ない患者を区別できるようにし、個々の患者に最も適した薬剤を選択できるようにしていく（テーラーメード治療）。今までに、日本人の乾癬患者44例を対象に、TNF-alpha阻害薬に反応する群（レスポンダー）とあまり反応しない群（ノン・レスポンダー）に分けて、遺伝子多型解析を行った。欧米で報告された遺伝子多型に関して日本人でも解析を行ったところ、ボーダーラインで有意差がみられるものが存在した。今後はさらに症例数を増やして解析を続けていく予定である。これらの治療反応性に関与する遺伝子多型解析を行うことにより、テーラーメード治療に結びつけていく。
さらに、病態や治療反応性への関与が明らかになった遺伝要因に関して、RNAや蛋白の発現レベルの違いをRT-PCR、Western blot、FACS、ELISA、免疫組織染色などの方法を駆使して解析し、機能レベルで詳細な分子生物学的機序を明らかにしていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
（理由）消耗品の購入費が予定より少なかったため。
（使用計画）次年度に消耗品の代金の一部として使用する計画である。
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