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2015 年度 実施状況報告書

統合失調症多発罹患家系エクソーム解析を起点とするリスク遺伝子確定と死後脳発現解析

研究課題

研究課題/領域番号 15K09802
研究機関新潟大学

研究代表者

布川 綾子  新潟大学, 医歯(薬)学総合研究科, 客員研究員 (90584607)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードエクソーム解析 / 統合失調症
研究実績の概要

我々のグループは、統合失調症の発症に大きな影響を与える稀な変異が存在する可能性が高いと考えられる多発罹患家系について、連鎖解析を行うとともに、エクソーム解析に基づいて、UNC13B遺伝子V1525M変異が疾患とほぼ共分離することを見出している。この研究成果を発展させ、1) 多発罹患家系の連鎖解析とエクソーム解析、2) 発端者・両親トリオのリスク遺伝子リシークエンス、3) 症例・対照サンプルの多段階関連解析という3つのアプローチの組み合わせによりリスク遺伝子を確定し、死後脳研究によりリスク遺伝子の脳内発現異常を明らかにすることが本研究の目的である。
平成27年度は、まず多発罹患家系のパラメトリック解析を行い、陽性領域を絞り込んだ。そして、家系内の罹患者2人、非罹患者1人のエクソーム解析データを用いて、以下の4つの条件を満たす変異を選択した。1) 連鎖解析により絞り込まれた陽性領域内にある変異、2) 罹患者2人が共有し、非罹患者には存在しない変異、3) 機能的意義を有する可能性の高い変異(ナンセンス変異、フレームシフト変異、ミスセンス変異など)、4) アレル頻度が1%未満の稀な変異
この結果、6個の変異が選択された。現在、これらの変異について、直接シークエンス法により、家系内のすべてのサンプルをタイピングしている。疾患との共分離が確認された変異が存在する遺伝子をリスク遺伝子として、次年度以降の研究を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通り、平成27年度は、統合失調症多発罹患家系について連鎖解析およびエクソーム解析を行い、候補リスク変異をほぼ同定することができた。従って、概ね順調に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

リスク遺伝子内の異なる変異も統合失調症の発症に寄与するアレル異質性の可能性があるため、統合失調症発端者・両親110トリオについて、リスク遺伝子のタンパク質コード領域をリシークエンスし、リスク遺伝子内の稀な変異を網羅的に検索する。
同定されたリスク変異について、大規模症例・対照サンプルを用いた関連解析を実施する。これらの結果から統合失調症多発罹患大家系において同定されたリスク変異が特定の家系のみでなく、一般に統合失調症の発症リスクに大きな効果を有していることを確認する。
本研究で得られる成果を基盤として、統合失調症の発症機序を解明し、新規の診断・治療法を開発し臨床応用に結びつけることが最終的な目標である。

次年度使用額が生じた理由

今年度の交付金を用いた連鎖解析により、陽性領域を同定することができた。しかし、エクソームデータを用いた候補リスク変異の同定に苦慮し、高度な解析技術を有するアメリエフへ解析を委託する必要性が生じた。このため、30万円の前倒し支払いを求めることとなった。

次年度使用額の使用計画

平成28年度に請求する金額は減るものの、候補リスク遺伝子のリシーケンスに必要な金額は確保されており、研究を遂行する上で大きな問題はない。従って、平成28年度、平成29年度の研究計画に変更はない。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Rare truncating variations and risk of schizophrenia: Whole-exome sequencing in three families with affected siblings and a three-stage follow-up study in a Japanese population.2016

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Y, Nunokawa A, Shibuya M, Ikeda M, Hishimoto A, Kondo K, Egawa J, Kaneko N, Muratake T, Saito T, Okazaki S, Shimasaki A, Igeta H, Inoue E, Hoya S, Sugai T, Sora I, Iwata N, Someya T
    • 雑誌名

      Psychiatry Research

      巻: 235 ページ: 13-18

    • DOI

      10.1016/j.psychres.2015.12.011

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Rare UNC13B variations and risk of schizophrenia: Whole- exome sequencing in a multiplex family and follow-up resequencing and a case-control study.2016

    • 著者名/発表者名
      Egawa J, Hoya S, Watanabe Y, Nunokawa A, Shibuya M, Ikeda M, Inoue E, Okuda S, Kondo K, Saito T, Kaneko N, Muratake T, Igeta H, Iwata N, Someya T
    • 雑誌名

      American Journal of medical genetics

      巻: 14 ページ: -

    • DOI

      10.1002/ajmg.b.32444

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] BDNF遺伝子のC270T多型と統合失調症との関連:最新のメタ解析2015

    • 著者名/発表者名
      布川綾子, 渡部雄一郎, 染矢俊幸
    • 学会等名
      第37回日本生物学的精神医学会
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京都江戸川区)
    • 年月日
      2015-09-24 – 2015-09-26

URL: 

公開日: 2017-01-06  

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