研究課題
我々は、統合失調症の発症に大きな影響を与える稀な変異が存在する可能性が高いと考えられる多発罹患家系について、連鎖解析を行うとともに、エクソーム解析に基づいて、UNC13B遺伝子V1525M変異が疾患とほぼ共分離することを見出している。この研究成果を発展させ、１) 多発罹患家系の連鎖解析とエクソーム解析、２） 発端者・両親トリオのリスク遺伝子リシークエンス、３） 症例・対照サンプルの多段階関連解析という３つのアプローチの組み合わせによりリスク遺伝子を確定し、死後脳研究によりリスク遺伝子の脳内発現異常を明らかにすることが本研究の目的である。平成２７年度は、まず多発罹患家系のパラメトリック解析を行い、陽性領域を絞り込んだ。そして、家系内の罹患者２人、非罹患者１人のエクソーム解析データを用いて、以下の４つの条件を満たす変異を選択した。１） 連鎖解析により絞り込まれた陽性領域内にある変異、２） 罹患者2人が共有し、非罹患者には存在しない変異、３） 機能的意義を有する可能性の高い変異（ナンセンス変異、フレームシフト変異、ミスセンス変異など）、４） アレル頻度が１％未満の稀な変異。この結果、６個の変異が選択された。平成２８年度は、昨年度に選択された６個の候補リスク変異について、直接シークエンス法により、家系内のすべてのサンプルをタイピングした。しかし、疾患と共分離する変異は存在しなかった。リスク遺伝子内の異なる変異も統合失調症の発症に寄与するアレル異質性の可能性があるため、平成２９年度は、統合失調症発端者・両親110トリオについて、リスク遺伝子のタンパク質コード領域をリシークエンスし、リスク遺伝子内の稀な変異を網羅的に検索した。その結果、５個の候補リスク変異を同定した。これらについて、大規模症例・対照サンプルを用いた関連解析を実施したが、疾患と有意な関連を示すものはなかった。
すべて 2017
すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件)
Psychiatry and Clinical Neurosciences
巻: 71 ページ: 780-788
10.1111/pcn.12549
