うつ病患者における幼少期ストレスと白血球5HTT遺伝子発現とDNAメチル化の関連

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09808
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 伊賀 淳一 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (70363140)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 5HTT / TREM2 / SNCA / DRD2 / ABCA7 / biomarker / depression / Alzheimer disease

研究実績の概要

2015年度にうつ病患者でセロトニントランスポーターの発現上昇と遺伝子発現調節領域における低メチル化を確認したことから、2016年度はアルツハイマー型認知症におけるセロトニントランスポーターの発現とメチル化率を測定した。結果としてアルツハイマー型認知症においてもセロトニントランスポーターの発現は上昇しており、特にアパシーとの相関を確認できた。やはり血液中のセロトニントランスポーターの発現はうつ病やアパシーなど気分情動との関連が示唆された。またプロモーター領域の多型である5HTTLPR多型はL alleleがアルツハイマー型認知症の発症を抑制する可能性をメタ解析で証明した(Yamazaki K et al. J Alzheimer Dis 2016)。また2016年度はうつ病との鑑別を要するアルツハイマー型認知症やレビー小体型認知症、統合失調症における疾患候補遺伝子の血液中の発現量やＤＮＡメチル化を測定し、診断バイオマーカーとしての可能性を検討した。TREM2遺伝子発現はアルツハイマー型認知症と統合失調症で上昇していたがうつ病では変化していなかった (Mori Y. PLoS One 2016, Yoshino Y. J Neural Transm 2016, Ozaki Y J Psyciat Res 2017)。統合失調症ではDRD2遺伝子の低メチル化を認めた(Yoshino Y. World J Biol Psychiatry 2016)。またレビー小体を形成するSNCAの遺伝子発現はアルツハイマー型認知症で上昇しており、アルツハイマー型認知症とレビー小体型認知症で低メチル化を認めた (Yoshino Y. J Alzheimers Dis 2016, Funahashi Y. Psychiatry Clin Neurosci 2016)。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

研究代表者の移動に伴いうつ病だけでなく認知症や統合失調症の生物学的マーカー研究に着手することができた。英語論文は2年間でCorresponding authorとなる9報を含む13報と予想以上に研究成果を発表することができた。

今後の研究の推進方策

本研究課題からうつ病との鑑別を要するアルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症の血液バイオマーカーを複数特定できた。これらのマーカーが実際に鑑別疾患に役立つかどうか、独立したコホートで確認する予定である。さらに候補遺伝子の血液における変化と脳における変化が一致しているのかどうか、マウスなどを用いた基礎実験で確認する予定である。

次年度使用額が生じた理由

3816円で購入できる物品がなかった

次年度使用額の使用計画

翌年度分として請求した助成金と合わせて研究に要する物品を購入する予定である

備考

「研究について」のページで業績などを紹介

研究成果

• [雑誌論文] Endothelial nitric oxide synthase in rat brain is downregulated by sub-chronic antidepressant treatment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Y, Ochi S, Yamazaki K, Nakata S, Iga JI, Ueno SI
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: - ページ: -
  • DOI: 0.1007/s00213-017-4567-z
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA methylation changes at TREM2 intron 1 and TREM2 mRNA expression in patients with Alzheimer's disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Y, Yoshino Y, Yamazaki K, Sao T, Mori Y, Ochi S, Yoshida T, Mori T, Iga JI, Ueno SI
  • 雑誌名: J Psychiatr Res 巻: 92 ページ: 74-80
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2017.04.003
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neural basis of visual perception and reasoning ability in Alzheimer's disease: correlation between Raven's Colored Progressive Matrices test and ¹²³ I-IMP SPECT imaging results. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Mori T, Shimizu H, Yoshino Y, Sonobe N, Matsumoto T, Kikuchi K, Miyagawa M, Iga J, Mochizuki T, Ueno SI.
  • 雑誌名: Int J Geriatr Psychiatry 巻: 32 ページ: 407-413
  • DOI: 10.1002/gps.4481
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1H-magnetic resonance spectroscopy study of glutamate-related abnormality in bipolar disorder. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo H, Nakataki M, Sumitani S, Iga JI, Numata S, Kameoka N, Watanabe SY, Umehara H, Kinoshita M, Inoshita M, Tamaru M, Ohta M, Nakayama-Yamauchi C, Funakoshi Y, Harada M, Ohmori T
  • 雑誌名: J Affect Disord 巻: 208 ページ: 139-144
  • DOI: 10.1016/j.jad.2016.08.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression-based biological test for major depressive disorder: an advanced study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe SY, Numata S, Iga JI, Kinoshita M, Umehara H, Ishii K, Ohmori T
  • 雑誌名: Neuropsychiatr Dis Treat. 巻: 13 ページ: 535-541
  • DOI: 10.2147/NDT.S120038
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene Expression and Methylation Analysis of ABCA7 in Patients with Alzheimer's Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki K, Yoshino Y, Mori T, Yoshida T, Ozaki Y, Sao T, Mori Y, Ochi S, Iga JI, Ueno SI
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 57 ページ: 171-181
  • DOI: 10.3233/JAD-161195
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA methylation changes at SNCA intron 1 in patients with dementia with Lewy bodies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Funahashi Y, Yoshino Y, Yamazaki K, Mori Y, Mori T, Ozaki Y, Sao T, Ochi S, Iga JI, Ueno SI.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: 71 ページ: 28-35
  • DOI: 10.1111/pcn.12462
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elevated mRNA expression of CASPR3 in patients with schizophrenia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okita M, Yoshino Y, Iga JI, Ueno SI
  • 雑誌名: Nord J Psychiatry 巻: 71 ページ: 312-314
  • DOI: 10.1080/08039488.2017.1291720
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elevated mRNA Expression and Low Methylation of SNCA in Japanese Alzheimer's Disease Subjects (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Y, Mori T, Yoshida T, Yamazaki K, Ozaki Y, Sao T, Funahashi Y, Iga JI, Ueno SI.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 54 ページ: 1349-1357
  • DOI: 10.3233/JAD-160430
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low methylation rates of dopamine receptor D2 gene promoter sites in Japanese schizophrenia subjects. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Y, Kawabe K, Mori T, Mori Y, Yamazaki K, Numata S, Nakata S, Yoshida T, Iga J, Ohmori T, Ueno S.
  • 雑誌名: World J Biol Psychiatry 巻: 17 ページ: 449-456
  • DOI: 10.1080/15622975.2016.1197424
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elevated TREM2 mRNA expression in leukocytes in schizophrenia but not major depressive disorder. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Y, Kawabe K, Yamazaki K, Watanabe S, Numata S, Mori Y, Yoshida T, Iga J, Ohmori T, Ueno S
  • 雑誌名: J Neural Transm (Vienna) 巻: 123 ページ: 637-641
  • DOI: 10.1007/s00702-016-1560-3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association study of polymorphism in the serotonin transporter gene promoter, methylation profiles, and expression in patients with major depressive disorder. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iga J, Watanabe SY, Numata S, Umehara H, Nishi A, Kinoshita M, Inoshita M, Shimodera S, Fujita H, Ohmori T
  • 雑誌名: Hum Psychopharmacol 巻: 31 ページ: 193-199
  • DOI: 10.1002/hup.2527
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association Study and Meta-Analysis of Polymorphisms, Methylation Profiles, and Peripheral mRNA Expression of the Serotonin Transporter Gene in Patients with Alzheimer's Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki K, Yoshino Y, Mori T, Okita M, Yoshida T, Mori Y, Ozaki Y, Sao T, Iga J, Ueno S
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Disord 巻: 41 ページ: 334-347
  • DOI: 10.1159/000447324
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 統合失調症薬物治療ガイドラインの特徴とアセナピンの位置づけ (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊賀淳一
  • 学会等名: 第57回中国・四国精神神経学会
  • 発表場所: 愛媛
  • 年月日: 2016-11-10 – 2016-11-11
  • 招待講演
• [学会発表] うつ病治療ガイドラインと生物学的マーカー研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊賀淳一
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] 白血球を用いたTranslational Neuropsychopharmacology (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊賀淳一
  • 学会等名: 第4回Translational Neuropsychopharmacology Conference
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 2016-09-03 – 2016-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] 白血球mRNA発現を用いたバイオマーカー (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊賀淳一
  • 学会等名: 第13回日本うつ病学会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2016-08-05 – 2016-08-06
• [学会発表] Association study of polymorphism in the serotonin transporter gene promoter, methylation profiles, and expression in patients with major depressive disorder (2016)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Iga, Shin-ya Watanabe, Shusuke Numata, Hidehiro Umehara, Akira Nishi, Makoto Kinoshita, Masatoshi Inoshita, Shinji Shimodera, Hirokazu Fujita, and Tetsuro Ohmori
  • 学会等名: 30th CINP world congress
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2016-07-03 – 2016-07-05
  • 国際学会
• [学会発表] 薬物投与計画－薬物相互作用と妊婦、老人における投与計画－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊賀淳一
  • 学会等名: 臨床精神薬理教育セミナー
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-04-24 – 2016-04-24
  • 招待講演
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科精神神経科学
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/neuropsychiatry/