オリゴデンドロサイト関連遺伝子発現制御に着目した初期精神病状態介入法の開発

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09814
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 前川 素子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (50435731)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 統合失調症 / 核内受容体 / オリゴデンドロサイト

研究実績の概要

研究の目的：統合失調症は一旦発症すると完治が困難であるため、発症機序解明と発症予防法開発が疾患研究にとって重要な目標と言える。統合失調症の原因については、種々の状況証拠からオリゴデンドロサイトやその前駆細胞の機能低下が病態形成に関与する可能性が想定されているが、決定的な発症機序解明には至っていない。本研究では、オリゴデンドロサイトを起点として統合失調症発症機序の少なくともその一端を解明し、また、難治として知られる統合失調症に対して発症予防法開発のパラダイムの手がかりを得ることを目的として解析を行う。
研究成果の内容：OLP6細胞株（未分化オリゴデンドロサイト系細胞）に対する核内受容体RXRのパンアゴニストBexaroteneの添加実験を行い、Bexaroteneを添加した細胞ではオリゴデンドロサイト関連遺伝子群（Olig2, Cldn11, Mal, Mbp-long）の発現が上昇することを見出した。また、Bexaroteneを長期連続投与したマウスの前頭前野では、オリゴデンドロサイト関連遺伝子であるOlig2遺伝子の発現が上昇することを見出した。これらの結果は、核内受容体がオリゴデンドロサイト関連遺伝子群の発現を上位で制御する可能性を示唆している。
意義・重要性：本研究により、統合失調症関連遺伝子として知られるオリゴデンドロサイト系遺伝子群の発現に核内受容体制御が重要であることが示された。この結果は、核内受容体を中心とした全く新しい統合失調症病態メカニズムの検討につながるため、統合失調症研究を大きく進歩させる可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成27年度は、予定通りOLP6細胞株を用いた核内受容体リガンド添加実験を実行した。遺伝子導入実験、レポータージーンアッセイについても同時に進行したが、結果を得るには至らなかったため、概ね順調に進展している、と評価するに留めた。

今後の研究の推進方策

平成28年度は、核内受容体によるオリゴデンドロサイト系遺伝子発現制御機構を検証するため、OLP6 細胞株を用いた遺伝子導入実験、レポータージーンアッセイを予定している。また、マウス個体に対するリガンド投与実験も行い、統合失調症関連行動に対する影響についても調べる予定である。

次年度使用額が生じた理由

平成２７年度に行う予定だった培養細胞を用いた解析の一部を平成２８年度に繰り越したため、平成２８年度にその実験に必要な試薬代を購入したいため。

次年度使用額の使用計画

培養細胞を用いた解析を行うため、分子細胞生物学的実験・生化学実験・遺伝子発現解析に関連する試薬を購入する

研究成果

• [雑誌論文] Fatty acid composition and fatty acid binding protein expression in the postmortem frontal cortex of patients with schizophrenia: A case-control study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki K, Maekawa M, Toyota T, Iwayama Y, Dean B, Hamazaki T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Schizophr Res. 巻: 171 ページ: 225-32.
  • DOI: 10.1016/j.schres.2016.01.014.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide Association Study of Autism Spectrum Disorder in the East Asian Populations. (2016)
  • 著者名/発表者名: 2. Liu X, Shimada T, Otowa T, Wu YY, Kawamura Y, Tochigi M, Iwata Y, Umekage T, Toyota T, Maekawa M, Iwayama Y, Suzuki K, Kakiuchi C, Kuwabara H, Kano Y, Nishida H, Sugiyama T, Kato N, Chen CH, Mori N, Yamada K, Yoshikawa T, Kasai K, Tokunaga K, Sasaki T, Gau SS.
  • 雑誌名: Autism Res. 巻: 9 ページ: 340-9
  • DOI: 10.1002/aur.1536.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Investigation of the fatty acid transporter-encoding genes SLC27A3 and SLC27A4 in autism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maekawa M, Iwayama Y, Ohnishi T, Toyoshima M, Shimamoto C, Hisano Y, Toyota T, Balan S, Matsuzaki H, Iwata Y, Takagai S, Yamada K, Ota M, Fukuchi S, Okada Y, Akamatsu W, Tsujii M, Kojima N, Owada Y, Okano H, Mori N, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 ページ: 16239
  • DOI: 10.1038/srep16239.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fatty acid-binding protein 7 regulates function of caveolae in astrocytes through expression of caveolin-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Y, Yasumoto Y, Sharifi K, Ebrahimi M, Islam A, Miyazaki H, Yamamoto Y, Sawada T, Kishi H, Kobayashi S, Maekawa M, Yoshikawa T, Takaki E, Nakai A, Kogo H, Fujimoto T, Owada Y
  • 雑誌名: Glia 巻: 63 ページ: 780-94.
  • DOI: 10.1002/glia.22784.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fatty acid composition of the postmortem prefrontal cortex of patients with schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki K, Maekawa M, Toyota T, Dean B, Hamazaki T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Psychiatry Res. 巻: 227 ページ: 353-9.
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2015.01.004.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Astrocyte-Expressed FABP7 Regulates Dendritic Morphology and Excitatory Synaptic Function of Cortical Neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: 3. Ebrahimi M, Yamamoto Y, Sharifi K, Kida H, Kagawa Y, Yasumoto Y, Islam A, Miyazaki H, Shimamoto C, Maekawa M, Mitsushima D, Yoshikawa T, Owada Y
  • 雑誌名: Glia 巻: 64 ページ: 48-62.
  • DOI: 10.1002/glia.22902.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Prenatal fatty acid deficiency may cause vulnerability of early psychosis through transcriptional factor regulatory system (2016)
  • 著者名/発表者名: Motoko Maekawa
  • 学会等名: International symposium for RIKEN Epigenetics Program 2016
  • 発表場所: 理研和光キャンパス
  • 年月日: 2016-02-15
• [学会発表] Scalp Hair Follicles as biological samples for diagnosis of psychiatric diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Motoko Maekawa, Takeo Yoshikawa
  • 学会等名: 第３８回 日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-07-28