本研究では、脳での炎症反応において中心的役割を担うミクログリアの機能や性質を特定できるようなPETプローブの開発を目指し、ATP 感受性プリン受容体サブタイプ(P2X7)に着目してPETプローブの開発を進めてきた。 前年度までに、Pyroglutamic acid amide(PGAA)骨格を有するPETプローブ(PGAA1、PGAA2、PGAA3)がラット脳炎症部位に高い集積を示すことを確認したが、脳内移行性が低いことやP2X7R結合親和性をさらに高める必要があるという問題点も明らかとなった。そこで、今年度は、これらの課題を改良したPETプローブの開発を目指し、新規化合物(PGAA4)の合成と評価実験を実施した。しかし、ヒトP2X7R高発現細胞を用いて、候補化合物が蛍光カルシウムプローブの細胞内流入量に及ぼす変化を測定した結果、明らかなP2X7R阻害効果を確認することはできなかった。 一方、P2X7受容体がミクログリアの機能に及ぼす影響を明らかにする目的で、既存のP2X7R阻害剤による細胞変化を免疫染色により検討した結果、ミクログリアの活性化は顕著に抑制されることが明らかとなった。 以上の通り、本研究では、PGAA骨格を有するPETプローブがP2X7受容体のイメージングプローブとして有用であることが明らかとなったが、さらなる応用にむけて必要な条件(脳内移行性や結合親和性)を満たすPETプローブを新たに創生するには至らなかった。P2X7阻害剤を用いた検討からは、炎症反応の調節機構にP2X7受容体が深く関与することが示されたことから、P2X7受容体は神経炎症のイメージング標的として重要であり、今後もPETプローブ開発を推進すべきであると考えられる。
|