神経炎症を画像化する次世代PETリガンドの開発及び既存リガンドとの比較

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09979
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 季 斌 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 主任研究員(任常) (80392223)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: PET / 神経炎症 / Translocator Protein

研究実績の概要

平成29年度において、以下の検討を行った
1.EFBMPの構造改良及びin vitro結合性の評価：
平成28年度までの検討で、FEBMPは齧歯類及び小型ザルマーモセットの神経炎症モデルにおいて、既存TSPOリガンドより高い感度でミクログリア活性化により惹起された神経炎症を検出することができた。しかし、大型サルマカクザル脳内において遅いカイネティクスを示し、ヒト生体脳のイメージングには不適切である可能性が示された。今年度において、脳内動態を改善するため、脂溶性を下げるように新規化合物４種類を設計し、その中に二種類の化合物FEBMP-D001とFEBMP-D004の化学合成に成功した。LogPはそれぞれ2.9と2.8で、FEBMPの3.9より脂溶性が下がった。また、ヒト死後脳を用いたFEBMP-D004のTSPOへの親和性を調べた結果、low-affinity binder脳における阻害常数Ki（radioligandは18F-FEBMP）は約35nM、high-affinity binder脳におけるKiは約17.1nMで、高い親和性を有し、TSPO遺伝子多型による影響も少ないことが明らかになった。また、二つの新規TSPOリガンドの標識前駆体の合成にも成功した。今後、FEBMP-D001を用いて、同様な検討を行い、FEBMP-D004と比較して、より優れる特性を有する化合物を用いて、PET標識及び特性評価を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] In Vivo Visualization of Tau Accumulation, Microglial Activation, and Brain Atrophy in a Mouse Model of Tauopathy rTg4510 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Ai、Tokunaga Masaki、Maeda Jun、Minamihisamatsu Takeharu、Shimojo Masafumi、Takuwa Hiroyuki、Ono Maiko、Ni Ruiqing、Hirano Shigeki、Kuwabara Satoshi、Ji Bin、Zhang Ming-Rong、Aoki Ichio、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Sahara Naruhiko
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 61 ページ: 1037～1052
  • DOI: 10.3233/JAD-170509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative in-vitro and in-vivo quantifications of pathological tau deposits and their association with neurodegeneration in tauopathy mouse models (2018)
  • 著者名/発表者名: Ni Ruiqing、Ji Bin、Ono Maiko、Sahara Naruhiko、Zhang Ming-Rong、Aoki Ichio、Nordberg Agneta、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.2967/jnumed.117.201632
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Steroidogenic abnormalities in translocator protein knockout mice and significance in the aging male (2017)
  • 著者名/発表者名: Barron Anna M.、Ji Bin、Kito Seiji、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 475 ページ: 75～85
  • DOI: 10.1042/BCJ20170645
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct binding of PET ligands PBB3 and AV-1451 to tau fibril strains in neurodegenerative tauopathies (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Maiko、Sahara Naruhiko、Kumata Katsushi、Ji Bin、Ni Ruiqing、Koga Shunsuke、Dickson Dennis W.、Trojanowski John Q.、Lee Virginia M-Y.、Yoshida Mari、Hozumi Isao、Yoshiyama Yasumasa、van Swieten John C.、Nordberg Agneta、Suhara Tetsuya、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Brain 巻: 140 ページ: 764-780
  • DOI: 10.1093/brain/aww339
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] グリアTSPOに選択的結合するPETリガンドを用いるアルツハイマー病関連神経炎症の検出 (2017)
  • 著者名/発表者名: (1)季 斌
  • 学会等名: 第36回日本認知症学会学術集会