| 研究実績の概要 |
本研究の目的はxCT阻害剤スルファサラジン、糖ペプチド合成阻害物lysolipin Iと新規抗腫瘍抗生物BU-4664L、ニトロキシドTEMPOを利用して、放射線および温熱による細胞死（アポトーシス、オートファジー細胞死）への影響を調べることである。U937およびMolt-4細胞においてLysolipin IおよびBU-4664Lは処理濃度に依存して細胞死を誘発し、メカニズムはミトコンドリアに関連することが判明した。 また、Molt-4細胞において、Lysolipin Iと放射線併用は細胞死を増強することが確認された、同様に、スルファサラジンと放射線併用による細胞死を増強することが確認された。一方、BU-4664Lについては低濃度で放射線の防護効果が認められた。U937細胞において、Isofraxidinと温熱併用は細胞死を増強することが確認された。HeLa細胞においてTEMPOは温熱との併用により温熱細胞死の増感効果を示し、その細胞死の様式はオートファジー細胞死であることを明らかにした。アポトーシスからオートファジー細胞死に転換することが非常に重要と考えられる。そのメカニズム解析にマイクロアレイ遺伝子解析法を利用したところ、アポトーシスからオートファジー細胞死に転換するのはTP53NP1, CTSV, CDKN1B及びCDKN2D遺伝子が関与することが判明した。タンパク質発現を検討した結果はTP53INP1、Atg5, p62及びLC3タンパク質と関連することが判明した。分子シャペロンHSPsと温熱感受性について、HeLa細胞を用いて調べた。温熱単独でHSP70を誘導し、TEMPO併用ではHSP70を抑制した。HSP70はTEMPOによる温熱細胞死の増感に関与することが判明した。
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