消化器癌幹細胞のROS産生能と化学・放射線療法感受性に関する基礎研究と臨床応用

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10107
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 奥村 浩 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 客員研究員 (10398282)
• 研究分担者: 盛 真一郎 鹿児島大学, 医歯学域医学部・歯学部附属病院, 助教 (00620519) ; 内門 泰斗 鹿児島大学, 医歯学域医学部・歯学部附属病院, 准教授 (30464465) ; 喜多 芳昭 鹿児島大学, 医歯学域医学部・歯学部附属病院, 助教 (30570692) ; 夏越 祥次 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70237577) ; 石神 純也 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 客員研究員 (90325803)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 消化器癌 / 化学放射線療法 / 化学療法 / 幹細胞 / 活性酸素

研究実績の概要

平成27年度は、癌幹細胞におけるFdxr発現の意義および他マーカーとの関連性の解明についての研究を行った。
消化器癌細胞および組織における癌幹細胞マーカーおよび間葉系マーカー発現については、Fdxr高発現食道癌細胞において、間葉系マーカーVimentin、幹細胞マーカーOct4、Sox9、ABCトランスポーターMDR1, MRP1, BCRPの高発現を確認した。Fdxrが高発現することによって、細胞は間葉系化し、薬剤耐性にかかわる因子の発現を高めていることが観察された。NF-E2-related factor2(Nrf2)発現との関連性については、食道癌組織におけるROS産生調節因子であるNrf2の高発現かつFdxr高発現の状況が薬剤耐性と関連していることを見出すことができた。しかし、各細胞質輸送における両者の直接的な関わり合いは不明である。Microarray解析においては、Fdxr高発現細胞と低発現細胞間におけるDNAマイクロアレイを行い、活性酸素、EMT,アポトーシス関連遺伝子、浸潤転移関連遺伝子、転写因子の各項目の因子を同定することができた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成27年度に計画した実験項目のすべてに関して結果を得ることができた。

今後の研究の推進方策

Fdxrが高発現することで、消化器癌細胞は間葉系細胞の性格を得ながら、治療抵抗性の形質を取得していることが理解されたので、今後は、計画通り、Fdxr発現と治療抵抗性のメカニズム解明およびその克服法の開発を主体に研究を進める予定である。細胞での研究が困難な場合は、切除標本における組織上でのたんぱく発現と臨床での治療結果の間での統計学的な関連性について調べる予定である。最終的には、Fdxr発現評価による治療感受性症例の予測および治療抵抗性症例に対する治療法の検討を行うことが目標である。

研究成果

• [雑誌論文] Ferredoxin Reductase Is Useful for Predicting the Effect of Chemoradiation Therapy on Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura H, Uchikado Y, Omoto I, Motomura M, Kita Y, Sasaki K, Noda M, Arigami T, Uenosono Y, Baba K, Mori S, Kijima Y, Nakajo A, Kurahara H, Maemura K, Sakoda M, Owaki T, Ishigami S, Natsugoe S
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 35 ページ: 6471-6474
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical Significance of Circulating Tumor Cells in Peripheral Blood of Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita D, Uenosono Y, Arigami T, Yanagita S, Nishizono Y, Hagihara T, Hirata M, Haraguchi N, Arima H, Kijima Y, Kurahara H, Maemura K, Okumura H, Ishigami S, Natsugoe S
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 22 ページ: 3674-3680
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4392-8
• [雑誌論文] Correlation of Aurora-A expression with the effect of chemoradiation therapy on esophageal squamous cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu K, Okumura H, Uchikado Y, Kita Y, Sasaki K, Omoto I, Owaki T, Arigami T, Uenosono Y, Nakajo A, Kijima Y, Ishigami S, Natsugoe S
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 15 ページ: 323
  • DOI: 10.1186/s12885-015-1329-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analysis of the Fibrinogen and Neutrophil-Lymphocyte Ratio in Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Promising Blood Marker of Tumor Progression and Prognosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arigami T, Okumura H, Matsumoto M, Uchikado Y, Uenosono Y, Kita Y, Owaki T, Mori S, Kurahara H, Kijima Y, Ishigami S, Natsugoe S
  • 雑誌名: Medicine 巻: 94 ページ: 1702
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000001702
  • 査読あり
• [雑誌論文] As a Novel Prognostic Marker, Cysteine/histidine-rich 1 (CYHR1) is a Therapeutic Target in Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Desaki R, Sawada G, Okumura H, Ikeda R, Tanabe K, Komatsu H, Mimori K, Mori M, Kita Y, Uchikado Y, Arigami T, Uenosono Y, Owaki T, Ishigami S, Natsugoe S
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: ２２ ページ: 1-8
  • 査読あり
• [学会発表] Ferredoxin reductase (Fdxr)発現による食道癌に対する化学療法放射線の効果予測 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥村浩, 内門泰斗, 喜多芳昭, 尾本至, 佐々木健, 瀬戸山徹郎, 有上貴明, 上之園芳一, 盛真一郎、馬場研二, 大脇哲洋, 石神純也, 樋渡清司, 安藤慶, 前之原茂穂, 夏越祥次
  • 学会等名: 第26 回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 米子全日空ホテル（鳥取県米子市）
  • 年月日: 2015-11-19 – 2015-11-20
• [学会発表] 転移リンパ節転移制御を目的とした局所進行食道癌に対する術前化学放射線治療の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥村浩、内門泰斗、惠浩一、尾本至、喜多芳昭、 上之園芳一、 有上貴明、盛真一郎、馬場研二、石神純也、大脇哲洋、夏越祥次
  • 学会等名: 第53 回日本癌治療学会,ワークショップ
  • 発表場所: 国際京都会議場（京都府）
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-31
• [学会発表] 転移リンパ節制御を目的とした局所進行食道癌に対する術前化学放射線治療の有用性の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥村浩，内門泰斗，尾本至，喜多芳昭，惠浩一, 上之園芳一, 有上貴明,石神純也,盛真一郎、大脇哲洋,夏越祥次
  • 学会等名: 第23回日本消化器関連学会週間(JDDW), パネルディスカッション
  • 発表場所: グランドプリンス新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-11
• [学会発表] 局所進行食道癌に対する治療戦略―リンパ節転移制御を目的とした術前化学放射線治療― (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥村浩，内門泰斗，尾本至，喜多芳昭，惠浩一, 上之園芳一, 有上貴明,石神純也,大脇哲洋,夏越祥次
  • 学会等名: 第70回日本消化器外科学会総会, シンポジウム
  • 発表場所: アクトシティ浜松(静岡県浜松市）
  • 年月日: 2015-07-15 – 2015-07-17
• [学会発表] リンパ節転移個数からみた術前化学放射線療法の適応 －多発リンパ節転移を伴う進行食道癌症例の画像診断解析から－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥村浩，内門泰斗，惠浩一,尾本至，喜多芳昭，上之園芳一, 有上貴明,石神純也,大脇哲洋,夏越祥次
  • 学会等名: 第69回日本食道学会学術集会, パネルディスカッション
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-07-02 – 2015-07-03