食道・頭頸部癌の発生・進展における喫煙・飲酒に起因する障害と修復系異常の分子機序

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10125
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター)
• 研究代表者: 森田 勝 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 消化器外科部長 (30294937)
• 研究分担者: 江頭 明典 独立行政法人国立病院機構九州医療センター(臨床研究センター), その他部局等, その他 (00419524) ; 藤 也寸志 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 院長 (20217459) ; 沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392) ; 佐伯 浩司 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80325448) ; 益田 宗幸 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 頭頸科部長 (90284504)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 食道癌 / 頭頸部癌 / 喫煙 / 飲酒 / 癌抑制遺伝子 / メチル化 / 酸化的DNA損傷 / 重複癌

研究実績の概要

食道・頭頸部領域（UADT）の癌の発生には喫煙、飲酒が強く関与している。本研究は、食道癌の発生・進展過程にける喫煙・飲酒が惹起する分子生物学的機序を明らかにすることを目的に検討する。また、喫煙・飲酒を契機として発生する頭頸部・食道領域の多発癌発生の特徴と発生メカニズムも検索をする。最終的に、これらを難治性の食道癌・頭頸部癌の予防、治療効果の予測につなげることを目的とする。
本年は「ゲノムワイドな低メチル化と喫煙・飲酒の暴露およびUADTの癌多発の相関」につき、下記の研究を行った。
ゲノム全体にわたるCpG ジヌクレオチド部位でのシトシン低メチル化は、ヒトの癌におけるエピジェネティックな異常として知られている。ゲノムワイドなDNA低メチル化は染色体不安定性と関連し、腫瘍形成において重要な役割を担っている。長鎖散在反復配列[Long interspersed element 1 (LINE-1)] のメチル化状態は、ゲノムワイドなDNAメチル化の状態を表すのに有用とされている。さらに、メチル化低下も食道発癌に関わる。今回、LINE-1のメチル化を解析し、喫煙・飲酒などの環境因子の暴露による癌多発にゲノムワイドなメチル化が関与するか否かを検討した。その結果、食道癌症例における非癌部食道におけるLINE-1メチル化レベルと喫煙およびアルコールへの暴露量とは有意に逆相関の関係があった。さらに、ルゴール染色による不染帯の多発（“まだら食道”）と食道全割切片の鏡検による癌多発の検索のいずれの検討においても、食道内癌多発は非癌部のメチル化レベルの低下と関係していた。以上より、喫煙・飲酒等の環境因子への暴露が食道粘膜にゲノムワイドな低メチル化を惹起し、その結果、UADTに発癌の母地を形成し多発癌の発生につながる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究は計画通りに遂行でき、その成果は第117回日本外科学会総会にて、「考える外科学(4)：食道・頭頸部ならびに胃における癌多発のリスクファクターに関する疫学的検討」および「ポスターセッション：まだら食道と食道多発癌におけるLINE-1のメチル化の検討」として発表を行う。

今後の研究の推進方策

環境因子の暴露による影響をとくに食道・頭頸部の多発癌の発生に着目し、検討を進める。まず、重複癌の実態を明らかにする一方で、LINE-1のメチル化に関する研究をさらに症例を追加し進める。病理学的にそれぞれの病変の癌抑制遺伝子や酸化的DNA損傷のマーカーとその修復系の発現を検討する。また、若年発症食道癌症例にも注目し、同様の検討をおこない、通常の高齢者食道癌と比較検討することにより、環境因子による発癌メカニズムにつなげる。これらの結果をもとに、重複癌に対する予防および治療戦略に応用への可能性を考察する。

次年度使用額が生じた理由

研究を進めていく上で必要に応じて研究費を執行した。当初の見込額と異なったが、研究計画に変更はなかった。前年度の研究費も含め、上記のごとく当初予定通り研究を行うが研究の推進の為には本年の繰越学を含めて研究費が必要である。

次年度使用額の使用計画

当初の予定通り研究を行う。

研究成果

• [雑誌論文] 頸部食道胃吻合：三角吻合 (2017)
  • 著者名/発表者名: 太田光彦、池部正彦、森田勝、江頭明典、吉田大輔、信藤由成、南一仁、藤也寸志
  • 雑誌名: 臨床外科 巻: 72 ページ: 51-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological features of cervical esophageal cancer: Retrospective analysis of 63 consecutive patients who underwent surgical resection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saeki H, Tsutsumi S, Yukaya T, Tajiri H, Tsutsumi R, Nishimura S, Nakaji Y, Kudou K, Akiyama S, Kasagi Y, Nakashima Y, Sugiyama M, Sonoda H, Ohgaki K, Oki E, Yasumatsu R, Nakashima T, Morita M, Maehara Y
  • 雑誌名: Ann Surg 巻: 265 ページ: 130-136
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000001599
  • 査読あり
• [雑誌論文] Final report of KSCC0803: feasibility study of capecitabine as adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Okumura H, Suenaga T, Tokunaga S, Oki E, Kakeji Y, Akagi Y, Baba H, Natsugoe S, Maehara Y; Kyushu Study Group of Clinical Cancer (KSCC)
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: [Epub ahead of print] ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1088-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-L1 expression at tumor invasive front is associated with EMT and poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi S, Saeki H, Nakashima Y, Ito S, Oki E, Morita M, Oda Y, Okano S, Maehara Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: [Epub ahead of print] ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.13237
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 早期胃癌に併発した仙骨前面骨髄脂肪腫の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上江洲 一平、南一仁、松山純子、河野浩幸、吉田大輔、山本学、池部正彦、森田勝、藤也寸志
  • 雑誌名: 日本消化器外科学会雑誌 巻: 50 ページ: 158-165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conversion to neuroendocrine carcinoma from squamous cell carcinoma of the esophagus after definitive chemoradiotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Saeki H, Nakaji YU, Zaitsu Y, Hirahashi M, Ohguri T, Oki E, Toh Y, Oda Y, Maehara Y
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 36 ページ: 4045-4049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of esophageal and airway stent placement for patients with advanced and recurrent esophageal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga A, Egashira A, Minami K, Saeki H, Yamamoto M, Morita M, Seto T, Takenoyama M, Ueda M, Okushima K, Shimokawa M, Toh Y, Okamura T
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 13 ページ: 283-289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I clinical trial of a five-peptide cancer vaccine combined with cyclophosphamide in advanced solid tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murahashi M, Hijikata Y, Yamada K, Tanaka Y, Kishimoto J, Inoue H, Marumoto T, Takahashi A, Okazaki T, Takeda K, Hirakawa M, Fujii H, Okano S, Morita M, Baba E, Mizumoto K, Maehara Y, Tanaka M, Akashi K, Nakanishi Y, Yoshida K, Tsunoda T, Tamura K, Nakamura Y, Tani K
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 166 ページ: 48-58
  • DOI: 10.1016/j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of EGFR and p-AKT overexpression on chromosomal instability in gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisamatsu Y, Oki E, Otsu H, Ando K, Saeki H, Tokunaga E, Aishima S, Morita M, Oda Y, Maehara Y
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 23 ページ: 1986-1992
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5097-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of PD-L1 and HLA Class I in esophageal squamous cell carcinoma: Prognostic factors for patient outcome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Okano S, Morita M, Saeki H, Tsutsumi S, Tsukihara H, Nakashima Y, Ando K, Imamura Y, Ohgaki K, Oki E, Kitao H, Mimori K, Maehara Y
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 23 ページ: 508-515
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5376-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] High expression of the Notch ligand Jagged-1 is associated with poor prognosis after surgery for colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama M, Oki E, Nakaji Y, Tsutsumi S, Ono N, Nakanishi R, Sugiyama M, Nakashima Y, Sonoda H, Ohgaki K, Yamashita N, Saeki H, Okano S, Kitao H, Morita M, Oda Y, Maehara Y
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 ページ: 1705-1716
  • DOI: 10.1111/cas.13075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastric Cancer Patients with High PLK1 Expression and DNA Aneuploidy Correlate with Poor Prognosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otsu H, Iimori M, Ando K, Saeki H, Aishima S, Oda Y, Morita M, Matsuo K, Kitao H, Oki E, Maehara Y
  • 雑誌名: Oncology 巻: 91 ページ: 31-40
  • DOI: 10.1159/000445952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features and treatment of patients with esophageal cancer and a history of gastrectomy: a multicenter, questionnaire survey in Kyushu, Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura H, Mori N, Tanaka T, Morita M, Toh Y, Saeki H, Maehara Y, Nakamura K, Honda H, Yoshida N, Baba H, Natsugoe S
  • 雑誌名: Dis Esophagus 巻: 29 ページ: 1135-1143
  • DOI: 10.1111/dote.12439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distant lymph node metastases caused by esophageal cancer invasion to the lamina propria: a case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi S, Saeki H, Nakashima Y, Nakaji Y, Kudou K, Tsutsumi R, Nishimura S, Akiyama S, Tajiri H, Yukaya T, Tanaka K, Nakanishi R, Sugiyama M, Ohgaki K, Sonoda H, Hirahashi M, Oki E, Morita M, Oda Y, Maehara Y
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 2 ページ: 143
  • DOI: 10.1186/s40792-016-0271-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatments with polymyxin B hemoperfusion and recombinant human thrombomodulin for fulminant Clostridium difficile-associated colitis with septic shock and disseminated intravascular coagulation: a case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minami K, Sakaguchi Y, Yoshida D, Yamamoto M, Ikebe M, Morita M, Toh Y
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 2 ページ: 76
  • DOI: 10.1186/s40792-016-0199-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] 食道癌による食道気道瘻に対する外科的治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森田勝、上江洲一平、河野浩幸、吉田大輔、南一仁、山本学、池部正彦、藤也寸志、大垣吉平、佐伯浩司、沖英次、前原喜彦
  • 雑誌名: 日本気管食道科学会雑誌 巻: 67 ページ: 141-143
• [雑誌論文] 高齢者における外科治療の低侵襲化と至適管理、2.消化管外科 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森田勝、河野浩幸、吉田大輔、南一仁、山本学、池部正彦、藤也寸志、佐伯浩司、沖英次、前原喜彦
  • 雑誌名: 日本外科学会雑誌 巻: 117 ページ: 166-172
• [雑誌論文] 二期分割手術により切除・再建した胃切除後はリスク食道癌の2例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松山純子、森田勝、上江洌一平、山本学、藤也寸志
  • 雑誌名: 日本臨床外科学会雑誌 巻: 77 ページ: 1970-1974
  • 査読あり
• [学会発表] 食道癌手術における腹腔鏡下胸骨後経路胃管再建術の手術手技 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池部正彦、吉田大輔、太田光彦、南一仁、山本学、森田勝
  • 学会等名: 第29回日本内視鏡外科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-12-08 – 2016-12-10
• [学会発表] 食道癌術後に診断された重複癌の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池部正彦、吉田大輔、太田光彦、南一仁、山本学、森田勝、藤也寸志
  • 学会等名: 第68回日本気管食道学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-17 – 2016-11-18
• [学会発表] 食道癌治療に関連して発症した骨髄異形成症候群／白血病の5例の経験 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池部正彦、吉田大輔、太田光彦、南一仁、山本学、森田勝、崔日承、末廣陽子、安部康信、藤也寸志
  • 学会等名: 第54回日本癌治療学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-20 – 2016-10-22
• [学会発表] 高度進行食道癌に対するバイパス術、ステント挿入の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森田勝、河野浩幸、吉田大輔、太田光彦、南一仁、山本学、池部正彦、藤也寸志
  • 学会等名: 第24回日本消化器関連学会週間 JDDW2016
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-10-03 – 2016-10-06
• [学会発表] 食道癌手術における腹腔鏡下手術の定型化：腹部リンパ節郭清と胃管作成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本学、池部正彦、森田勝、藤也寸志
  • 学会等名: 第69回日本胸部外科学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2016-09-28 – 2016-10-01
• [学会発表] 局所進行食道癌に対する化学放射線療法および手術による集学的治療成績 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池部正彦、吉田大輔、太田光彦、南一仁、山本学、
  • 学会等名: 第69回日本胸部外科学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2016-09-28 – 2016-10-01
• [学会発表] Therapeutic strategies for synchronous esophageal cancer and (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Kawano H, Yoshida D, Ota M, Minami K, Yamamoto M, Ikebe M, Masuda M, Kunitake N, Toh Y,
  • 学会等名: International Society for Diseases of the Esophagus (ISDE)
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2016-09-19 – 2016-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] 腐食性食道狭窄に発生した食道癌の一例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池部正彦、吉田大輔、太田光彦、南一仁、山本学、森田勝、伏見文良、田口健一、藤也寸志
  • 学会等名: 第27回日本消化器癌発生学会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2016-09-14 – 2016-09-14
• [学会発表] 胃癌を合併した食道癌に対する食道バイパス手術の経験 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田大輔、池部正彦、太田光彦、山本学、森田勝、藤也寸志
  • 学会等名: 第49回日本胸部外科九州地方総会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2016-07-21 – 2016-07-22
• [学会発表] 胃切除後食道癌に対する右結腸再建の成績およびハイリスク症例への二期手術の応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森田勝、上江洌一平、河野浩幸、吉田大輔、南一仁、山本学、池部正彦、辻田英司、山下洋市、藤也寸志
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [学会発表] 食道胃接合部腺癌のリンパ節転移および再発形式に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森田勝、河野浩幸、吉田大輔、南一仁、山本学、池部正彦、藤也寸志
  • 学会等名: 第70回日本食道学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-04 – 2016-07-06
• [学会発表] 当院における食道癌根治切除術後の再発に対する治療成績 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池部正彦、河野浩幸、吉田大輔、南一仁、山本学、森田勝、藤也寸志
  • 学会等名: 第70回日本食道学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-04 – 2016-07-06
• [学会発表] 術後合併症は、食道癌根治手術後の予後に影響を及ぼすか？ (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本学、上江洌一平、河野浩幸、吉田大輔、南一仁、池部正彦、森田勝、藤也寸志
  • 学会等名: 第70回日本食道学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-04 – 2016-07-06
• [学会発表] 術前治療の有無が食道がん患者の身体機能や体組成に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古賀英史、藤也寸志、森田勝、池部正彦、山本学、山本祐紀恵、草野静香、岩本誠、飛永宗治、足立仁志
  • 学会等名: 第70回日本食道学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-04 – 2016-07-06
• [学会発表] 食道癌周術期における経口摂取に対する影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 飛永宗治、藤也寸志、森田勝、池部正彦、山本学、山本祐紀恵、草野静香、進藤史代、岩本誠、古賀英史
  • 学会等名: 第70回日本食道学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-04 – 2016-07-06
• [学会発表] 当院における合併症減少を目指した周術期管理の工夫と変遷 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池部正彦、上江洌一平、河野浩幸、吉田大輔、南一仁、山本学、森田勝、藤也寸志
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-04 – 2016-07-06
• [学会発表] 食道胃接合部腺癌の臨床病理学的特徴と治療成績の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今村裕、峯真司、沖英次、山本学、比企直樹、森田勝、佐野武、前原喜彦、馬場秀夫、渡邊雅之
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-04 – 2016-07-06
• [学会発表] 食道・頭頸部同時性重複癌に対する治療成績の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森田勝、松山純子、上江洌一平、河野浩幸、吉田大輔、南一仁、山本学、池部正彦、藤也寸志
  • 学会等名: 第116回日本外科学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-16