大腸癌薬物療法抵抗性の分子機構における転写メディエーターMED12異常発現の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10130
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 島田 能史 新潟大学, 医歯学系, 助教 (20706460)
• 研究分担者: 坂田 純 新潟大学, 医歯学系, 講師 (70447605) ; 味岡 洋一 新潟大学, 医歯学系, 教授 (80222610) ; 亀山 仁史 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40626420) ; 小杉 伸一 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (90401736) ; 小林 隆 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (40464010)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: MED12 / 大腸癌 / 転写メディエーター

研究実績の概要

【背景】転写メディエーターサブユニットであるMediator complex subunit 12（MED12）は，TGF-βシグナル伝達系においてTGF-β2 receptor のグリコシル化を妨げることによりシグナル伝達をブロックし，Mitogen-activated protein kinase経路および上皮間葉転換（Epithelial mesenchymal transition: EMT）関連遺伝子発現を抑制的に制御している．子宮肉腫等の悪性腫瘍では，MED12発現が低下することにより，抗癌剤耐性や転移能が増強する可能性が示唆されている．【目的】大腸癌におけるMED12発現低下の臨床的意義を明らかにすること．【対象・方法】原発巣切除を行ったStage I-IV大腸癌100例を対象とした．各症例の腫瘍最大割面で連続切片（4μm切片2枚）を作製し，それぞれHE染色とMED12免疫染色を行った．MED12免疫染色の評価は，癌細胞の細胞質および核が染色された場合に陽性とし，腫瘍全体の20%以上の癌細胞でMED12発現が認められた場合はMED12陽性症例，20%未満の場合はMED12陰性症例と定義した．そして，MED12発現と臨床病理学的特徴との関係を検討した．EMTの表現型として大腸癌の発育先進部における簇出をHE標本で評価した．【結果】対象100例中，MED12発現陽性症例が79例（79%），陰性症例が21例（21%）あった．MED12発現と臨床病理学的特徴との関係を解析すると，MED12発現陰性症例では，簇出が有意に多く（P = 0.034），遠隔転移が有意に多く（P = 0.035），そして遠隔転移の中でも肝臓以外の遠隔転移が有意に多かった（P = 0.004）．【結論】大腸癌の遠隔転移の機序として，MED12発現低下によるEMTが関与している可能性が示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Feasibility of restorative proctocolectomy in patients with ulcerative colitis-associated lower rectal cancer: A retrospective study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hotta S, Shimada Y, Nakano M, Yamada S, Abe K, Oyanagi H, Yagi R, Tajima Y, Nakano M, Kameyama H, Nagahashi M, Sakata J, Kobayashi T, Wakai T.
  • 雑誌名: Asian Journal of Surgery 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.asjsur.2018.01.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive genomic sequencing detects important genetic differences between right-sided and left-sided colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimada Y, Kameyama H, Nagahashi M, Ichikawa H, Muneoka Y, Yagi R, Tajima Y, Okamura T, Nakano M, Sakata J, Kobayashi T, Nogami H, Maruyama S, Takii Y, Hayashida T, Takaishi H, Kitagawa Y, Oki E, Konishi T, Ishida F, Kudo SE, Ring JE, Protopopov A, Lyle S, Ling Y, Okuda S, Ishikawa T, Akazawa K, Takabe K, Wakai T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 24 ページ: 93567-93579
  • DOI: 10.18632/oncotarget.20510.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of comprehensive genomic sequencing for detecting HER2-positive colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimada Y, Yagi R, Kameyama H, Nagahashi M, Ichikawa H, Tajima Y, Okamura T, Nakano M, Nakano M, Sato Y, Matsuzawa T, Sakata J, Kobayashi T, Nogami H, Maruyama S, Takii Y, Kawasaki T, Homma KI, Izutsu H, Kodama K, Ring JE, Protopopov A, Lyle S, Okuda S, Akazawa K, Wakai T.
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 66 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2017.02.004.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between poorly differentiated clusters and efficacy of 5-fluorouracil-based adjuvant chemotherapy in stage III colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Tajima Y, Shimada Y, Kameyama H, Yagi R, Okamura T, Kobayashi T, Kosugi SI, Wakai T.
  • 雑誌名: Japan Journal of Clinical Oncology 巻: 47 ページ: 313-320
  • DOI: 10.1093/jjco/hyw209.
  • 査読あり / オープンアクセス